19世紀，現代神經科學之父圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾將大腦比作“擁有千億棵樹的森林”。
在這片復雜的“森林”中，大約有860億個神經元與數萬億個突觸相連。盡管已經獲得許多關于大腦的重要發現，但和這片復雜的“森林”相比，我們對它的理解仍然只是冰山一角。
現在，科學家們正進一步揭開人體“司令部”——大腦早期遺傳發育的神秘面紗。
近日，瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員對整個大腦不同腦區的發育進行了系統性的綜合研究，繪制了人類胚胎發育前3個月（孕期第6—13周）的大腦早期發育遺傳圖譜。相關論文發表于《自然》。
人腦早期發育復雜而精細
事實上，人類大腦的早期發育是一個復雜而精細的過程，涉及多個階段和多種細胞類型的相互作用。
深圳華大生命科學研究院腦科學主任科學家、研究員劉石平在接受科技日報記者采訪時介紹了大腦的發育過程。他表示，人腦發育是一個長期過程，從胚胎形成的第33天開始，直至20歲左右。整個過程包括出生前和出生后兩個階段，其中出生前的胎兒大腦發育大約持續40周，每個階段均有顯著變化。
“這個時間跨度與朝生暮死的蜉蝣一天就完成一生相比，有著非常大的差別。”劉石平說。
作為脊椎動物，人類器官發育遵循一定的規律。大腦發育始于胚胎的外胚層，外胚層向內卷積包裹，形成神經管結構。分節的神經管是中樞神經系統發育的起點。而所謂的大腦是神經系統最后發育完善的結構。神經管隨后發展成大腦，根據神經管的前后位置，可將其劃分為前腦、中腦、后腦以及末端的脊髓區域。神經管發育成大腦的這一過程涉及神經干細胞的增殖、分化，神經元遷移等細胞學進程。在這一過程中，胎兒大腦會建立突觸環路，聽覺、視覺等基本功能也會逐步發育。
“人腦發育過程不僅漫長，同時也具有特殊性。人腦有很多褶皺，隨著發育過程的推進，腦區和腦區之間的聯系也變得更為精妙。”劉石平補充道，“我們的大腦就像一個復雜精妙的生化工廠一樣，在能量代謝、分子細胞功能水平上進行精細的調控與組裝。”
發現腦細胞群的多樣性
隨著基因組學技術的飛速發展，特別是單細胞組學技術和時空組學技術的應用，科學家有了新工具、新方法來研究大腦早期發育。
劉石平介紹，傳統的基因組學研究通常是基于許多細胞的混合物進行的，科研人員得到的是所有細胞的平均結果。而單細胞組學技術則允許科學家對單個細胞進行基因表達分析，這意味著研究人員可以精確地看到在大腦發育過程中，每個細胞在任何特定時間點的基因活動。這種技術揭示了細胞之間的差異，幫助研究人員理解細胞如何分化成不同類型的神經元或膠質細胞。
正是基于單細胞組學技術，瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員繪制了大腦早期發育遺傳圖譜。
“這是首次針對大腦發育進行的全面研究，重點關注基因調控。之前的研究幾乎總是集中在大腦皮層上。我們的研究是對整個大腦的系統性測繪，這樣所有區域都可以相互比較。”該研究負責人、卡羅林斯卡醫學院醫學生物化學和生物物理學系分子系統生物學教授斯滕·林納松表示。
新研究最令人興奮的發現之一是鑒定了135個不同的細胞群，每個細胞群代表一種獨特的細胞類型或狀態。這些細胞群包括各種類型的神經元以及神經膠質細胞等支持細胞。通過比較這些細胞群的遺傳特征，研究人員能夠追蹤到令大腦產生多樣性的發育軌跡。
在大腦的神經元中，浦肯野神經元是最大的，也是“運動協調大師”。研究人員發現浦肯野神經元在運動和平衡協調中發揮著至關重要的作用，并遵循特定的發育路徑。這一路徑是由一系列大腦精確調控的基因激活和沉默序列所引導的，并由被稱為轉錄因子的特殊蛋白質所驅動。
為了更好地了解轉錄因子是如何工作的，瑞典研究人員利用卷積神經網絡（CNN）這種人工智能工具，來幫助他們識別轉錄因子結合的特定DNA序列。轉錄因子是一類能夠調控基因表達的蛋白質，當轉錄因子與特定的DNA序列結合時，它們可以像分子開關一樣控制基因的活性，即打開或關閉基因的表達。因此，通過識別這些轉錄因子結合的DNA序列，研究人員可以更好地理解基因調控的機制，即哪些基因被打開或關閉，進而影響細胞的功能和特性。
使用CNN，研究人員能夠破譯控制浦肯野神經元發育的調控語言。他們發現，一種名為ESRRB的轉錄因子在調控浦肯野神經元發育中發揮著核心作用，激活ESRRB需要經過兩個過程，這些過程涉及TFAP2B和LHX5等其他轉錄因子。這種錯綜復雜的基因調控過程確保了浦肯野神經元的正常發育，并在小腦的復雜回路中占據了一席之地。
有助于理解大腦相關疾病
除了提供對大腦發育的基本見解外，這項研究還對理解神經發育障礙具有重要意義。許多疾病，如自閉癥和精神分裂癥，被認為起源于大腦形成的早期階段。研究人員還發現，GABA能中間神經元可能特別容易受到與重度抑郁癥相關的基因突變的影響。
此外，新繪制的大腦早期發育圖譜還有助于識別兒童腦腫瘤發展過程中的問題，并為尋找新的治療方法提供線索。
劉石平介紹說，兒童腦腫瘤通常是指原發性腦瘤，即起源于大腦或其附近組織的腫瘤。當正常細胞的DNA出現突變時，會引發原發性腦腫瘤。這些突變使正常細胞可以生長并以更快的速度分裂，并使健康細胞在應該死亡的情況下繼續存活，這會產生大量異常細胞，從而形成腫瘤。我國每年大約有7000名兒童被確診為腦腫瘤。
林納森表示：“我們正在研究胎兒大腦發育過程中出現的原發性腦腫瘤，并嘗試利用新的基因圖譜來理解正常的發育過程為何會出現異常，以及這種異常是如何驅動腫瘤形成和生長的。”
劉石平認為，既往研究揭示，特定的干細胞類型和表觀遺傳調控因子對于兒童腦腫瘤的發生發展至關重要。而此研究鑒定了腦發育早中期各個腦區的詳細細胞類型和關鍵的表觀遺傳調控因子，為兒童腦腫瘤的起源和發病機制研究奠定理論基礎，同時也為疾病靶點的篩選提供了數據資源。
19世紀，現代神經科學之父圣地亞哥·拉蒙·卡哈爾將大腦比作“擁有千億棵樹的森林”。
在這片復雜的“森林”中，大約有860億個神經元與數萬億個突觸相連。盡管已經獲得許多關于大腦的重要發現，但和這片復雜的“森林”相比，我們對它的理解仍然只是冰山一角。
現在，科學家們正進一步揭開人體“司令部”——大腦早期遺傳發育的神秘面紗。
近日，瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員對整個大腦不同腦區的發育進行了系統性的綜合研究，繪制了人類胚胎發育前3個月（孕期第6—13周）的大腦早期發育遺傳圖譜。相關論文發表于《自然》。
人腦早期發育復雜而精細
事實上，人類大腦的早期發育是一個復雜而精細的過程，涉及多個階段和多種細胞類型的相互作用。
深圳華大生命科學研究院腦科學主任科學家、研究員劉石平在接受科技日報記者采訪時介紹了大腦的發育過程。他表示，人腦發育是一個長期過程，從胚胎形成的第33天開始，直至20歲左右。整個過程包括出生前和出生后兩個階段，其中出生前的胎兒大腦發育大約持續40周，每個階段均有顯著變化。
“這個時間跨度與朝生暮死的蜉蝣一天就完成一生相比，有著非常大的差別。”劉石平說。
作為脊椎動物，人類器官發育遵循一定的規律。大腦發育始于胚胎的外胚層，外胚層向內卷積包裹，形成神經管結構。分節的神經管是中樞神經系統發育的起點。而所謂的大腦是神經系統最后發育完善的結構。神經管隨后發展成大腦，根據神經管的前后位置，可將其劃分為前腦、中腦、后腦以及末端的脊髓區域。神經管發育成大腦的這一過程涉及神經干細胞的增殖、分化，神經元遷移等細胞學進程。在這一過程中，胎兒大腦會建立突觸環路，聽覺、視覺等基本功能也會逐步發育。
“人腦發育過程不僅漫長，同時也具有特殊性。人腦有很多褶皺，隨著發育過程的推進，腦區和腦區之間的聯系也變得更為精妙。”劉石平補充道，“我們的大腦就像一個復雜精妙的生化工廠一樣，在能量代謝、分子細胞功能水平上進行精細的調控與組裝。”
發現腦細胞群的多樣性
隨著基因組學技術的飛速發展，特別是單細胞組學技術和時空組學技術的應用，科學家有了新工具、新方法來研究大腦早期發育。
劉石平介紹，傳統的基因組學研究通常是基于許多細胞的混合物進行的，科研人員得到的是所有細胞的平均結果。而單細胞組學技術則允許科學家對單個細胞進行基因表達分析，這意味著研究人員可以精確地看到在大腦發育過程中，每個細胞在任何特定時間點的基因活動。這種技術揭示了細胞之間的差異，幫助研究人員理解細胞如何分化成不同類型的神經元或膠質細胞。
正是基于單細胞組學技術，瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員繪制了大腦早期發育遺傳圖譜。
“這是首次針對大腦發育進行的全面研究，重點關注基因調控。之前的研究幾乎總是集中在大腦皮層上。我們的研究是對整個大腦的系統性測繪，這樣所有區域都可以相互比較。”該研究負責人、卡羅林斯卡醫學院醫學生物化學和生物物理學系分子系統生物學教授斯滕·林納松表示。
新研究最令人興奮的發現之一是鑒定了135個不同的細胞群，每個細胞群代表一種獨特的細胞類型或狀態。這些細胞群包括各種類型的神經元以及神經膠質細胞等支持細胞。通過比較這些細胞群的遺傳特征，研究人員能夠追蹤到令大腦產生多樣性的發育軌跡。
在大腦的神經元中，浦肯野神經元是最大的，也是“運動協調大師”。研究人員發現浦肯野神經元在運動和平衡協調中發揮著至關重要的作用，并遵循特定的發育路徑。這一路徑是由一系列大腦精確調控的基因激活和沉默序列所引導的，并由被稱為轉錄因子的特殊蛋白質所驅動。
為了更好地了解轉錄因子是如何工作的，瑞典研究人員利用卷積神經網絡（CNN）這種人工智能工具，來幫助他們識別轉錄因子結合的特定DNA序列。轉錄因子是一類能夠調控基因表達的蛋白質，當轉錄因子與特定的DNA序列結合時，它們可以像分子開關一樣控制基因的活性，即打開或關閉基因的表達。因此，通過識別這些轉錄因子結合的DNA序列，研究人員可以更好地理解基因調控的機制，即哪些基因被打開或關閉，進而影響細胞的功能和特性。
使用CNN，研究人員能夠破譯控制浦肯野神經元發育的調控語言。他們發現，一種名為ESRRB的轉錄因子在調控浦肯野神經元發育中發揮著核心作用，激活ESRRB需要經過兩個過程，這些過程涉及TFAP2B和LHX5等其他轉錄因子。這種錯綜復雜的基因調控過程確保了浦肯野神經元的正常發育，并在小腦的復雜回路中占據了一席之地。
有助于理解大腦相關疾病
除了提供對大腦發育的基本見解外，這項研究還對理解神經發育障礙具有重要意義。許多疾病，如自閉癥和精神分裂癥，被認為起源于大腦形成的早期階段。研究人員還發現，GABA能中間神經元可能特別容易受到與重度抑郁癥相關的基因突變的影響。
此外，新繪制的大腦早期發育圖譜還有助于識別兒童腦腫瘤發展過程中的問題，并為尋找新的治療方法提供線索。
劉石平介紹說，兒童腦腫瘤通常是指原發性腦瘤，即起源于大腦或其附近組織的腫瘤。當正常細胞的DNA出現突變時，會引發原發性腦腫瘤。這些突變使正常細胞可以生長并以更快的速度分裂，并使健康細胞在應該死亡的情況下繼續存活，這會產生大量異常細胞，從而形成腫瘤。我國每年大約有7000名兒童被確診為腦腫瘤。
林納森表示：“我們正在研究胎兒大腦發育過程中出現的原發性腦腫瘤，并嘗試利用新的基因圖譜來理解正常的發育過程為何會出現異常，以及這種異常是如何驅動腫瘤形成和生長的。”
劉石平認為，既往研究揭示，特定的干細胞類型和表觀遺傳調控因子對于兒童腦腫瘤的發生發展至關重要。而此研究鑒定了腦發育早中期各個腦區的詳細細胞類型和關鍵的表觀遺傳調控因子，為兒童腦腫瘤的起源和發病機制研究奠定理論基礎，同時也為疾病靶點的篩選提供了數據資源。
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