許多低等脊椎動(dòng)物，如壁虎、蠑螈、斑馬魚(yú)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損后都可以再生，但哺乳動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)在成年后卻喪失了這種能力。為什么會(huì)這樣？中樞神經(jīng)能否再生？其功能能否重建？
在近日北京香山科學(xué)會(huì)議第777次學(xué)術(shù)討論會(huì)上，數(shù)十位院士、專(zhuān)家圍繞這一前沿議題展開(kāi)深度討論，建議將中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化研究列為國(guó)家發(fā)展戰(zhàn)略目標(biāo)，并呼吁開(kāi)展“中樞神經(jīng)重建國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃”。
打破“不可逆”
作為人體的調(diào)控中樞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)由大腦和脊髓組成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元損傷或死亡導(dǎo)致的疾病——腦卒中、脊髓損傷、阿爾茨海默病、青光眼等，一旦病發(fā)，往往難以逆轉(zhuǎn)，給全球帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)?！读~刀》2024年數(shù)據(jù)顯示，全球有34億神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者，中國(guó)則超過(guò)3億人。
“中樞神經(jīng)系統(tǒng)是整個(gè)機(jī)體的‘司令部’，主掌心智活動(dòng)，又調(diào)控機(jī)體的各種功能。中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的診斷、治療、康復(fù)，也是人類(lèi)面臨的重要公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一?！敝袊?guó)科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)教授楊雄里在會(huì)議主題評(píng)述報(bào)告中表示。
中國(guó)科學(xué)院院士、首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)外科學(xué)院院長(zhǎng)趙繼宗將中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療歸結(jié)為四個(gè)特點(diǎn)——難、纏、惑、貧，即難以治療、病程漫長(zhǎng)、病因不明、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重。
“長(zhǎng)久以來(lái)，科學(xué)界傳統(tǒng)觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為‘成年神經(jīng)元不可再生’，這使得傳統(tǒng)治療手段多局限于癥狀管理，難以實(shí)現(xiàn)神經(jīng)功能的根本性修復(fù)?！敝袊?guó)科學(xué)院院士、暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院院長(zhǎng)蘇國(guó)輝指出，過(guò)去三十年，以中國(guó)科學(xué)家打頭的研究者們已經(jīng)打破傳統(tǒng)觀(guān)念，證明了“新生神經(jīng)元”是一條“逆轉(zhuǎn)”中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的可行路徑。
在內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生方面，中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心研究員周毅和團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，從嚙齒類(lèi)到人類(lèi)，甚至在92歲高齡老人大腦中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生新生神經(jīng)元的能力依然存在，盡管活性有所下降。“激活這些內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞，能顯著改善阿爾茨海默病和腦卒中模型中的認(rèn)知和記憶功能，為利用自身細(xì)胞實(shí)現(xiàn)腦修復(fù)提供新路徑?！敝芤阏f(shuō)。
為了讓神經(jīng)再生“看得見(jiàn)”，上海交通大學(xué)磁共振診療高端技術(shù)國(guó)家工程研究中心教授李瑤團(tuán)隊(duì)則開(kāi)發(fā)了一整套的活體、無(wú)創(chuàng)、動(dòng)態(tài)可視化技術(shù)，如該團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的全腦三維波譜成像技術(shù)，僅需10分鐘即可采集超過(guò)10種代謝物信號(hào)，具備高靈敏度和特異性，現(xiàn)已在全球40余家科研與臨床機(jī)構(gòu)應(yīng)用，涵蓋腦卒中、阿爾茨海默病等多種疾病。
“在調(diào)控內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，用新生神經(jīng)元治療中樞神經(jīng)損傷方面，中國(guó)有多個(gè)方向的研究處于世界前列。”此次會(huì)議申請(qǐng)人、北京航空航天大學(xué)和首都醫(yī)科大學(xué)雙聘教授李曉光自信地對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)。
從二十世紀(jì)九十年代至今，李曉光團(tuán)隊(duì)在通過(guò)激活內(nèi)源性發(fā)生產(chǎn)生新生神經(jīng)元修復(fù)腦、脊髓和視神經(jīng)損傷方面的研究創(chuàng)下了多項(xiàng)“世界之最”。如2015年最早用中樞神經(jīng)再生材料誘導(dǎo)成年哺乳類(lèi)大鼠產(chǎn)生新生神經(jīng)元，修復(fù)了脊髓損傷5毫米缺損；2018年進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了恒河猴皮質(zhì)脊髓束15毫米的長(zhǎng)距離再生，以及大鼠18毫米的“最長(zhǎng)”視神經(jīng)軸突再生。
近年來(lái)，李曉光與首都醫(yī)科大學(xué)教授楊朝陽(yáng)等合作，開(kāi)發(fā)出一款“大腦膠水”——堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子加殼聚糖凝膠，能填充腦卒中病灶，實(shí)現(xiàn)卒中腔內(nèi)神經(jīng)元新生及血管再生。“以往的研究主要關(guān)注卒中腔周?chē)陌胗皡^(qū)，也就是試圖保護(hù)殘留的神經(jīng)元、軸突和血管來(lái)治療腦卒中，但替補(bǔ)卒中腔內(nèi)死亡的神經(jīng)元和血管卻未能解決，我們的研究為此提供了解決之道?！睏畛?yáng)對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，該研究還入選了2025年中關(guān)村論壇科技助殘創(chuàng)新案例。
“破題”尚需跨學(xué)科協(xié)同
“在中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化這個(gè)前沿領(lǐng)域，我國(guó)相關(guān)研究十分活躍。但缺乏統(tǒng)一部署，多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)情況也不理想?！崩顣怨庹f(shuō)。
為了推動(dòng)相關(guān)研究的發(fā)展，在多位院士倡議下，2020年10月，中國(guó)科學(xué)院學(xué)部組織了“中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化研究”科學(xué)與技術(shù)前沿論壇，并正式立項(xiàng)撰寫(xiě)了“中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化發(fā)展戰(zhàn)略研究報(bào)告”。
去年年底，多位中國(guó)科學(xué)院和中國(guó)工程院院士再次聯(lián)名向中央建言，將中樞神經(jīng)再生與臨床轉(zhuǎn)化列為國(guó)家戰(zhàn)略目標(biāo)，形成系統(tǒng)的研究計(jì)劃和方案，搶占這一領(lǐng)域的國(guó)際制高點(diǎn)。
楊雄里表示，成年大腦產(chǎn)生的內(nèi)源性神經(jīng)元數(shù)量仍十分有限，對(duì)何種條件下中樞神經(jīng)能再生及其機(jī)理的了解還相當(dāng)有限，在再生修復(fù)的策略及臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用等方面仍面臨許多關(guān)鍵性科學(xué)問(wèn)題待解決，多學(xué)科攻關(guān)十分關(guān)鍵。
面向未來(lái)，蘇國(guó)輝指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究有兩個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題尚待突破——如何提升成年腦內(nèi)新生神經(jīng)元數(shù)量與遷移效率？新生神經(jīng)元如何與既有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能整合？
蘇國(guó)輝與與會(huì)科學(xué)家提出兩個(gè)潛在的基礎(chǔ)研究路徑：一是通過(guò)移植生物活性材料等手段，改善損傷局部微環(huán)境，激活內(nèi)源性神經(jīng)發(fā)生，產(chǎn)生新生神經(jīng)元替代受損或死亡的神經(jīng)元；二是探究轉(zhuǎn)錄因子對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞的調(diào)控，通過(guò)原位轉(zhuǎn)分化等技術(shù)，發(fā)掘更多內(nèi)源性新生神經(jīng)元來(lái)源，尋找更有效治療策略。
鑒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究的重要的科學(xué)和社會(huì)意義，此次香山科學(xué)會(huì)議上，與會(huì)專(zhuān)家學(xué)者還倡議提出“中樞神經(jīng)重建國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃”的建議。“國(guó)際大科學(xué)計(jì)劃是由多國(guó)政府、科研機(jī)構(gòu)以及產(chǎn)業(yè)界共同發(fā)起的跨國(guó)協(xié)作框架，旨在整合全球頂尖資源，攻克人類(lèi)面臨的重大科學(xué)挑戰(zhàn)?！崩顣怨庹f(shuō)，該計(jì)劃有四個(gè)核心特征：跨學(xué)科協(xié)同、多邊共建共享、國(guó)際公共屬性、多邊協(xié)作機(jī)制。
視神經(jīng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，視神經(jīng)損傷是失明的重要原因，其再生修復(fù)是視覺(jué)重塑的核心環(huán)節(jié)。“近年來(lái)，隨著基因治療、干細(xì)胞治療、炎癥和免疫調(diào)控以及視覺(jué)假體等生物醫(yī)藥技術(shù)的顯著進(jìn)步，高效、安全、可控的視神經(jīng)損傷再生修復(fù)研究前景廣闊。”中國(guó)工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)范先群表示，未來(lái)的發(fā)展方向是打“組合拳”。他建議條件成熟時(shí)啟動(dòng)“中國(guó)眼球移植計(jì)劃”，讓重見(jiàn)光明不再遙遠(yuǎn)。
“醫(yī)工融合”的未來(lái)
“中樞神經(jīng)再生研究的復(fù)雜性，決定了它必須依靠多學(xué)科協(xié)作才能取得突破?！碧K國(guó)輝說(shuō)，以腦卒中為例，其病理機(jī)制復(fù)雜，涉及缺血出血、能量耗竭、興奮性毒性、炎癥反應(yīng)和血腦屏障破壞等多環(huán)節(jié)。而臨床轉(zhuǎn)化面臨脫節(jié)問(wèn)題：動(dòng)物模型難以模擬人類(lèi)疾病異質(zhì)性，單一靶點(diǎn)藥物療效不足，傳統(tǒng)評(píng)估技術(shù)主觀(guān)性強(qiáng)且對(duì)微小功能變化不敏感等。
對(duì)此，與會(huì)專(zhuān)家提出，通過(guò)開(kāi)展醫(yī)學(xué)、工程學(xué)等多學(xué)科聯(lián)合攻關(guān)，涵蓋診斷－治療－康復(fù)等診療全流程，深層次解決這一醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的難題。
在診斷方面，創(chuàng)建活體無(wú)創(chuàng)影像技術(shù)至關(guān)重要，有助于精準(zhǔn)掌握神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞乃至分子水平的代謝活動(dòng)。“目前，我國(guó)這一方面的研究處于領(lǐng)先地位，未來(lái)，我國(guó)尚需攻關(guān)新一代超高靈敏度監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，建立覆蓋3億患者的動(dòng)態(tài)康復(fù)評(píng)價(jià)體系，為個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供‘中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)’?！碧K國(guó)輝說(shuō)。
在治療方面，與會(huì)專(zhuān)家表示，作為功能恢復(fù)的“基石”，神經(jīng)可塑性研究需要進(jìn)一步關(guān)注，其機(jī)制包括突觸可塑性、神經(jīng)發(fā)生和功能重組，前沿神經(jīng)調(diào)控技術(shù)將為再生提供新工具，而技術(shù)與個(gè)性化方案融合則是未來(lái)趨勢(shì)。
在康復(fù)方面，多種技術(shù)均展現(xiàn)出廣闊前景。如電刺激技術(shù)、磁刺激技術(shù)、超聲刺激技術(shù)、光刺激和化學(xué)調(diào)控技術(shù)等多種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，被用于功能恢復(fù)；機(jī)器人技術(shù)則被用于提供精確運(yùn)動(dòng)刺激和感覺(jué)反饋，該方法具有定制化、實(shí)時(shí)監(jiān)控與調(diào)整、高效客觀(guān)等優(yōu)勢(shì)；而對(duì)于重度神經(jīng)功能缺失的患者，腦機(jī)接口技術(shù)帶來(lái)了新希望。
以腦機(jī)接口為例，趙繼宗表示，自1924年德國(guó)科學(xué)家貝克首次記錄人類(lèi)腦電圖以來(lái)，腦機(jī)接口技術(shù)已經(jīng)走過(guò)了近百年的發(fā)展歷程。2023年，天壇醫(yī)院與北京腦科學(xué)與類(lèi)腦研究中心合作，開(kāi)發(fā)出“北腦一號(hào)”系統(tǒng)，成功應(yīng)用侵入式無(wú)線(xiàn)連接的腦機(jī)接口，幫助偏癱患者完成肢體運(yùn)動(dòng)?！拔覀冇?jì)劃在今年下半年完成腦脊髓接口臨床應(yīng)用，通過(guò)腦的電信號(hào)傳到脊髓刺激器上，幫助截癱患者恢復(fù)部分功能?！彼f(shuō)。
“中樞神經(jīng)再生研究正站在‘科學(xué)突破’與‘臨床轉(zhuǎn)化’的歷史交匯點(diǎn)。我們希望將‘不可逆損傷’轉(zhuǎn)變?yōu)椤尚迯?fù)挑戰(zhàn)’，為全球億萬(wàn)患者點(diǎn)亮功能重建的希望之光。”蘇國(guó)輝說(shuō)。
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