腫瘤究竟是一種什么疾病？
每當中國科學院杭州醫學研究所（以下簡稱杭州醫學所）、浙江省腫瘤醫院教授胡海被問到這個問題，他除了告訴大家，腫瘤本質上是一種基因病，也不忘強調，腫瘤還是一種代謝病。因為任何腫瘤想要真正生長、轉移擴散，都需要代謝的配合，為它們提供物質和能量。
最近，胡海團隊聯合多家單位的科研人員研究發現，乳腺癌細胞竟能利用一種常見的代謝物質——精氨酸，上演一場堪比諜戰大片的“策反行動”，將原本協助剿滅癌細胞的免疫戰士徹底策反成“叛徒”。
這場一直在腫瘤微環境中上演的“暗戰”，經由發表在《癌細胞》上的研究論文第一次被完整呈現出來。
雙面特工
作為常年聚焦乳腺癌代謝研究的臨床科學家，胡海對精氨酸自然不陌生。
精氨酸是一種可以從多方面影響癌細胞和免疫細胞的關鍵代謝物。在癌細胞和免疫細胞的對抗戰中，精氨酸可以被視為一種戰略資源，攻防雙方都可以策略性地利用它來達到各自的目的。
一方面，癌細胞可以利用精氨酸進行蛋白質合成，讓自己不斷生長增殖；另一方面，精氨酸也可以幫助抗腫瘤的主力——T淋巴細胞，增強其抗癌潛力。
可見，在這場腫瘤戰爭中，精氨酸就是一個雙面特工。
但目前關于精氨酸的認知主要來自實驗室證據。在人體中，這兩種相互矛盾的作用究竟哪一種起主導？能決定這場戰爭最終走向的又是什么？
近年來，胡海團隊在臨床樣本分析時，有了一些重要的發現。
他們檢測了608名乳腺癌患者血清的氨基酸水平后發現，晚期乳腺癌患者的精氨酸水平顯著升高，并且精氨酸水平與腫瘤分期高度正相關。
對乳腺癌的單細胞圖測序分析顯示，精氨酸生物合成的關鍵酶ASS1表達主要定位于腫瘤細胞，其在晚期腫瘤組織中異常高表達，這說明，癌細胞是腫瘤微環境中精氨酸的主要“生產基地”。
可問題來了。“雖然癌細胞生產了大量精氨酸，但我們看到它自己消耗掉的精氨酸卻很少，這跟以往的文獻報道不一樣。”胡海百思不得其解。
癌細胞不要的精氨酸到底去哪兒了？它干了什么，才導致患者的腫瘤快速發展？順著一連串科學問題，胡海團隊完整破解了一場腫瘤組織的“陰謀”。
代謝陰謀
已有研究表明，巨噬細胞是一類非常獨特的免疫細胞，它在不同情況下可以分化為抗腫瘤（M1樣）或促腫瘤（M2樣）兩種截然不同的表型。而精氨酸就可以“馴化”巨噬細胞向“壞”的方向發展來幫助腫瘤。
不過，此次研究團隊發現，巨噬細胞本身幾乎沒有生產精氨酸的能力，正是它們消耗了大部分癌細胞生產的精氨酸，目的是“策反”免疫細胞“棄明投暗”。
而在這場暗戰中，精氨酸還不是最直接的致命武器。
在巨噬細胞內部，攝取的精氨酸被精氨酸酶代謝，這個過程強烈地驅動了多胺生物合成通路，導致細胞內多胺水平升高，進而成功激活了關鍵的核受體PPARγ。這個被解除封印的基因立即啟動，將巨噬細胞改造成了M2型“叛徒”。
不僅如此，這些“叛徒”繼續和激活的PPARγ沆瀣一氣，釋放出PD-L1、IL10、TGFB1等免疫抑制劑，讓抗癌主力CD8 T淋巴細胞失效。
這場有關免疫逃逸的“無間道”大戲就發生在腫瘤微環境中。
胡海告訴《中國科學報》，腫瘤并不是孤立存在的，而是存在于一個復雜的“生態系統”中。
“本質上說，腫瘤的生物學行為都是由腫瘤細胞自身驅動的，特別是各種各樣的基因突變、甲基化等，但腫瘤最終能否真正表現出惡性行為，比如增殖、轉移、侵襲、耐藥等，還取決于它和微環境之間博弈的結果。”
腫瘤微環境包含了多種細胞類型，比如癌細胞、巨噬細胞、不同類型的T細胞以及血管內皮細胞等，它們之間存在著多種影響腫瘤發展的代謝交互。如果能精準地找到主導腫瘤發展的關鍵代謝途徑，就可以開發靶向治療策略。這也是胡海團隊堅持腫瘤代謝研究的初衷。
目前，研究團隊已經從精氨酸代謝機制中找到了抑制乳腺癌生長的新思路。無論是敲低PPARG轉錄激活所需的胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG），或是使用抑制劑靶向細胞間的精氨酸-多胺代謝軸，都能最終通過調節免疫系統來抑制腫瘤生長。
胡海還透露，團隊在動物模型實驗中發現，最近FDA批準的一種可部分抑制腦膠質瘤進展的藥物，對阻斷腫瘤細胞-巨噬細胞之間的精氨酸代謝可以起積極作用，再聯合免疫治療，有希望成為治療乳腺癌的新策略。
“未來我們還需要找到符合這一治療策略的生物標志物，比如腫瘤合成精氨酸的關鍵酶ASS1，從而將這一治療方案精準對應到真正適用的人群，真正實現腫瘤的精準治療。”
從實驗室到臨床
有心人也許會問，這場代謝陰謀里還有一個“bug”。已有文獻曾提出，精氨酸也可以支持T細胞的抗腫瘤功能，這一作用為何消失了？
胡海團隊通過整合小鼠實驗模型與臨床腫瘤樣本分析，也找到了答案。他們發現，當小鼠免疫系統正常時，補充精氨酸會促進腫瘤發展；而在巨噬細胞或T細胞缺陷的免疫缺陷模型中，即使補充精氨酸，小鼠的乳腺癌生長也沒有顯著變化。最終，科研人員在進一步對臨床病人的數據分析中確認，巨噬細胞利用精氨酸的競爭力比T細胞更強，這就導致精氨酸促癌作用占據了主導地位。
通過這項研究不難看出，已有關于精氨酸的基礎研究報道與臨床觀察分析的結果存在差異。對此，論文共同通訊作者、杭州醫學所特聘研究員李洪德解釋：“實驗室研究容易關注精氨酸代謝對某一類細胞功能的影響，這些研究結果是重要的，也是相對獨立的，缺乏對不同類型細胞間通訊的考慮，而人體真實的腫瘤環境卻是復雜的，因此要從整體全面的角度分析科學問題，研究手段和研究模型也要更加接近臨床的實際情況。”
“從實驗室到臨床”，是醫學基礎研究的根本要求，它需要相向而行。但在現實中，基礎研究常常脫離臨床，而對大部分醫生而言，很難從臨床現象中提煉出真正的科學問題。
胡海坦言，要想彌合兩個群體之間的“鴻溝”，其實沒有特殊的路徑，“就得經常見面、聊天，互相了解最近都在關注什么問題”。
作為臨床-科研復合型的醫學工作者，胡海始終堅持臨床工作與基礎研究相結合的工作模式。他告訴《中國科學報》，杭州醫學所共有8個研究中心，每一個研究中心都有臨床醫生參與其中，且形成了工作機制，醫生和研究所PI每周都有固定時間去彼此單位“上班”。“只有這樣，才有機會更加迅速地將臨床問題轉化成科學問題，再找到科學的解決手段，回歸臨床，形成閉環。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2025.03.015
本文鏈接：策反與背叛，這個團隊解密了乳腺癌組織的“無間道”劇本http://m.sq15.cn/show-11-20632-0.html
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