2024年2月10日，大年初一，當大家都沉浸在春節的喜悅之中時，深圳大學博士生馮婷婷卻犯了愁，導師告訴她，Nature編輯部發來郵件，審稿人認為他們的研究所使用的技術手段還不夠先進。這意味著，團隊過去多年的實驗工作，有超過一半需要推倒重來。
不僅如此，審稿人要求使用的實驗技術是馮婷婷從未接觸過的。“當時滿腦子想的都是怎么學習新技術、多久能完成實驗，唯獨沒想過放棄。”馮婷婷在接受《中國科學報》采訪時回憶道。
馮婷婷
歷經五年的艱辛探索，這項研究在近日發表于《自然》雜志中。在這項研究中，深圳大學醫學院教授朱衛國帶領的研究團隊首次發現了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進染色質開放和DNA損傷修復的機制。這是馮婷婷首次以共同第一作者的身份在頂刊發表成果。
打開癌細胞修復的“鎖扣”
2020年底，還在讀碩士二年級的馮婷婷加入到這項研究中。當時，導師朱衛國正帶領團隊攻關腫瘤細胞中DNA損傷修復的關鍵機制。
在一次質譜分析中，他們發現了一種普遍存在卻被多數人忽視的現象——當腫瘤細胞發生DNA損傷時，在維持染色質結構中發揮重要作用的連接組蛋白H1上發生了脫酰胺的修飾。
這個過程中，哪個酶催化了這種修飾？發生的機制是怎樣的？朱衛國敏銳地察覺到這些問題，于是帶領研究團隊開始了長達五年多的研究。
在這項研究中，他們在11個潛在的谷氨酰胺轉移酶中篩選出了CTPS1，他們發現敲除CTPS1基因，能使連接組蛋白H1在DNA損傷后發生脫酰胺修飾的現象消失，這使得癌細胞無法高效修復損傷的DNA。“如果把連接組蛋白比喻成維持基因穩定性的鎖扣，CTPS1就像是開鎖的手。如果沒有開鎖的工具，那么H1就不會受到影響，從而使得癌細胞失去修復損傷DNA的能力。”馮婷婷說道。
當前，癌癥治療的主要瓶頸在于癌細胞對靶向藥物的耐藥性和放療的抵抗性。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細胞DNA雙鏈斷裂，從而引起腫瘤細胞死亡；然而，如果某些腫瘤細胞中促進DNA損傷修復的關鍵蛋白高表達，在放療治療時，就會使腫瘤細胞對受損的DNA進行快速修復，這就會導致腫瘤放療耐受，這也是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸問題。
如何尋找關鍵的DNA損傷修復通路和因子是關鍵的科學問題。而朱衛國團隊的研究發現提供了一種關于連接組蛋白H1調節染色質和DNA修復的新機制，為潛在的腫瘤治療策略帶來新見解。
“整個研究過程就像一場闖關游戲，每一個階段都會有不同的難題在等著我們，一步一步揭開科學的真相。”馮婷婷回憶道，得出關鍵結論后，研究團隊立刻開始著手給Nature投稿。
馮婷婷
超過一半實驗推倒重來
2024年2月，當收到Nature的第一輪審稿意見時，朱衛國把參與課題的成員都叫到辦公室，大家對著幾張A4紙仔仔細細地閱讀著，氣氛有些凝重。短短幾頁的審稿意見，把研究團隊過去將多年的研究工作拆成了散落的積木。
“大概有超過一半的實驗工作要重新做，當時我的第一感覺就是‘懵了’。”論文共同第一作者馮婷婷回憶道，此前研究團隊的大部分精力都集中在科學發現和研究結論，從而忽略了實驗技術的更新，而這恰恰是審稿人看重的部分。他們認為，針對研究團隊所發現的，傳統的基因敲除技術存在局限性，它破壞了CTPS1蛋白酶的代謝功能，無法完整地支撐研究結論。
相比之下，朱衛國顯得很鎮定。沒有明確拒稿，說明研究結論得到了審稿人的認可。他迅速組織團隊梳理工作。團隊所發現的CTPS1有兩個功能，一個是脫酰胺的功能，在連接組蛋白H1促進染色質開放和DNA損傷修復的過程中發揮重要作用；同時，CTPS1也會參與代謝。研究團隊原來的方法是直接把CTPS1蛋白敲除，但這會影響其代謝產物的生成，如果運用基因編輯技術的話，不僅可以讓CTPS1蛋白快速降解，又可以大大降低代謝紊亂的影響，從而進一步研究它對DNA損傷修復的影響。
為了重新構建實驗體系，擅長基因編輯技術的張羽加入到研究中，在技術上給予指導意見。他們幾乎從零開始，日夜攻堅，最終成功完成了實驗。
“那段時間，我感覺自己的科研能力和實驗方法的積累都有了‘質的飛躍’。”馮婷婷說。研究團隊用了近半年的時間，重新開始構建了實驗體系和細胞譜系，對論文整體進行了修訂和更新，提交的補充材料達到69頁。
大膽假設，小心求證
2025年1月，研究團隊第二次投稿后不到兩個月的時間，Nature編輯部再次返回了審稿意見。這一次，審稿人要求他們在半個月內將論文和補充材料修改成期刊論文的格式，并要求提交原始數據。
“雖然時間緊、任務重，但和上一次焦慮的心態不一樣，我們感覺距離目標又更近了些。那時恰逢春節，團隊里很多人都沒有回家。除夕那晚，整層樓就我們實驗室亮著燈。”馮婷婷笑著說。
到了最后提交階段，馮婷婷與團隊成員幾乎連續60小時呆在實驗室里。深圳大學的助理教授、論文共同第一作者田媛負責整體論文的修訂，馮婷婷負責補充實驗和整理結果，張俊負責數據檢校，就連本來在忙自己課題的師妹也加入到團隊的奮戰中。“困了就在桌上趴會兒，醒來繼續戰斗。”馮婷婷回憶道。當他們收到《自然》正式接收郵件時，第一反應竟是不敢相信。“直到所有作者都確認收到郵件，我們才敢真正確信。”
朱衛國團隊。圖片均由受訪者提供
這是馮婷婷第一次以共同第一作者的身份在頂刊發表研究。回顧過去五年來的研究歷程，馮婷婷感觸最深的便是導師和她說的：大膽假設，小心求證。“這句話對我的影響特別深，科學本身就是一個提出假設，再反復求證的過程。尤其到了后期，我們幾乎每個實驗都會重復幾次才能下結論，確保數據沒有出錯。”
今年九月，馮婷婷即將進入博士第四年的學習，繼續深入探索連接組蛋白H1的新調控機制。“我不會過早規劃太遠的未來，那樣容易徒增焦慮。眼前的目標，就是全力以赴把這個課題做好、做完。”
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0
本文鏈接：歷時五年多，他們找到癌細胞修復的“鎖扣”http://m.sq15.cn/show-11-21983-0.html
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