近日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種預防艾滋病毒（HIV）感染的抗逆轉錄病毒藥物來那卡帕韋（lenacapavir），該藥只需一次腹部注射即可提供長達6個月的防護。全球衛生官員認為，這種藥物可能有助于遏制全球HIV感染浪潮——目前全球每年新增病例仍超100萬例。
來那卡帕韋通過破壞形成包裹病毒基因外殼（稱為衣殼）的蛋白質（藍色和紫色）來預防HIV 感染。圖片來源：JOHN BRIGGS
該藥獲批也為美國吉利德科學公司（以下簡稱吉利德）長達20年的曲折研發之旅畫上句號。據《科學》報道，來那卡帕韋靶向阻斷了一種HIV蛋白，而科學家最初認為該蛋白并非合適的藥物靶點。“這個項目多次險些夭折。”吉利德研發團隊的病毒學家Stephen Yant說。
該項目之所以難以終止，是因為研發團隊離成功始終差“一原子之遙”。最終，看似是該藥物致命弱點的特性——不溶性，卻使其成為理想的暴露前預防（PrEP）形式。
研究人員稱，由于該藥物在體內可停留數月之久，相比市面上已有的每日PrEP藥片方案，它可能對全球疫情產生更大影響，尤其是對撒哈拉以南非洲的少女和年輕女性而言——由于各種社會和文化原因，她們難以堅持每日服藥。
當來那卡帕韋啟動研發時，吉利德已成功開發了其他幾種HIV藥物。2001年，該公司推出替諾福韋（tenofovir），它能抑制HIV的一種“逆轉錄”酶。2003 年，吉利德恩曲他濱（emtricitabine）獲批，其靶向同一種酶。這兩種藥物的組合特魯瓦達（Truvada）成為國際暢銷藥。
但這類酶抑制劑仍存在弊端。患者往往需每日服用多片藥物，且副作用會損害肝臟、骨骼和脂肪代謝。“于是我們開始思考，不妨審視HIV的整個復制周期，看看哪些薄弱環節可以用小分子干擾。”吉利德的病毒學家Tomá? Cihlá?回憶說。
他們選擇的靶點是一種名為衣殼的蛋白。酶具有“活性位點”，既能結合其他分子又能觸發化學反應的區域，這使其成為藥物研發人員青睞的靶點。但衣殼并非酶，而是一種結構蛋白，其形成保護病毒RNA的外殼，但它缺乏明確的可靶向位點。
2006年5月，Cihlá?組建團隊開始尋找靶向衣殼的藥物。他們篩選了100萬種小分子干擾該過程的能力，發現約1000個有希望的候選分子。但所有候選分子都存在效力、穩定性或可能被人體分解方式的問題。
隨后，在2010年1月一場HIV會議上，Cihlá?看到美國范德堡大學的病毒學家Christopher Aiken及輝瑞團隊的一張海報中描述了一種新發現的衣殼抑制劑PF74。研究表明，PF74通過多種方式干擾HIV的早期生命周期。這讓Cihlá?看到了新線索。
吉利德團隊制作了晶體結構，使其能觀察該分子如何與衣殼蛋白結合，這為研究人員提供了改進PF74的路線圖。“我們制作了約50種類似物，使其效力提升了約50倍。”Yant回憶說。在接下來6年里，吉利德團隊又創造了4000種化合物，最終選定了一種名為GS-6207的化合物，它既極其高效又穩定。
由于GS-6207不易溶于水，由其制成的口服藥片會穿過腸道而不被吸收，但這種糟糕的溶解性可能賦予它持久效力。為驗證這一點，Cihlá?團隊將藥物溶解在聚乙二醇和水的混合物中，并注射到大鼠皮下。注射在皮下形成藥物儲庫，緩慢釋放藥物，使血液中藥物濃度保持高水平至少12周。這一數據令人震驚，也再次拯救了該項目。吉利德的化學家進一步調整藥物，使其溶解性更低。
2018年，該公司開始在健康志愿者和HIV感染者中開展臨床試驗，以確定合適劑量并確保該藥物的安全性。
按完全抑制病毒復制所需劑量衡量，來那卡帕韋的效力至少是現有最佳抗逆轉錄病毒藥物的10倍。由于來那卡帕韋的顯著效力，2024年，有兩項試驗均提前終止：一項研究顯示其預防HIV感染的有效率為96%，另一項為100%。“結果令人驚嘆。”幫助開展這兩項試驗的南非開普敦大學的傳染病專家Linda Gail-Bekker說，這些研究成為FDA批準的依據。
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