海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長(zhǎng)征醫(yī)院）教授徐滬濟(jì)團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建了新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品，系統(tǒng)解決了傳統(tǒng)自體嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在自身免疫病中存在的諸多難題，填補(bǔ)了嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）療法在硬皮病中的應(yīng)用空白，為“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的自身免疫疾病精準(zhǔn)治療建立了新范式。6月24日，相關(guān)研究發(fā)表于《細(xì)胞》。
風(fēng)濕免疫性疾病是除心腦血管疾病、癌癥外威脅人類健康的重要?dú)⑹郑尸F(xiàn)為發(fā)病率高、致殘率高、治療費(fèi)用高的特點(diǎn)，影響全球8%以上的人口。
系統(tǒng)性硬皮病（SSc）是一種以血管異常、免疫活化和進(jìn)行性組織纖維化為特征的慢性自身免疫性疾病，臨床治療中長(zhǎng)期面臨藥效局限、纖維化不可逆、疾病異質(zhì)性高等挑戰(zhàn)。盡管當(dāng)前自體造血干細(xì)胞移植或CAR-T細(xì)胞療法在部分難治性病例中取得初步進(jìn)展，但仍面臨高毒性反應(yīng)、制備個(gè)體化限制和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)化等問(wèn)題。
研究團(tuán)隊(duì)利用杭州啟函基因生物有限公司開發(fā)的一種以誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為基礎(chǔ)的工程化CD19/BCMA雙靶點(diǎn)CAR-NK產(chǎn)品，通過(guò)多基因編輯構(gòu)建出免疫兼容性強(qiáng)、安全性高、功能穩(wěn)定、具有批量生產(chǎn)潛力的新一代細(xì)胞治療產(chǎn)品。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該細(xì)胞治療產(chǎn)品能夠清除病理性B細(xì)胞譜系，引發(fā)免疫系統(tǒng)的重編程。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)并在難治性系統(tǒng)性硬皮病患者中實(shí)現(xiàn)了首例成功臨床轉(zhuǎn)化，患者在治療后皮膚硬化明顯改善，組織纖維化顯著逆轉(zhuǎn)，肺功能和心臟功能等多項(xiàng)關(guān)鍵指標(biāo)均取得了顯著改善。
徐滬濟(jì)表示，作為“從0到1”的探索，本研究不僅提供了治療難治性系統(tǒng)性硬皮病的新策略，還驗(yàn)證了從“靶向清除”到“再生修復(fù)”的治療理念。其“現(xiàn)貨型、低毒性、廣譜靶向”的特點(diǎn)，突破了傳統(tǒng)CAR-T的技術(shù)瓶頸，提供了具有規(guī)模化轉(zhuǎn)化潛力的創(chuàng)新治療平臺(tái)。未來(lái)，CAR-NK及其衍生版本有望應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性肌病、干燥綜合征等B細(xì)胞主導(dǎo)型疾病，iPSC-CAR平臺(tái)也將成為下一代精準(zhǔn)免疫治療的重要支柱。
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.05.038
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