基因測序技術(shù)是人類探索生命奧秘的重要手段之一。隨著測序技術(shù)的發(fā)展，通過測序技術(shù)對遺傳信息的解碼和基因組數(shù)據(jù)庫的構(gòu)建，人類不僅得以窺探生命的密碼，更能從基因?qū)用鎸θ祟惣膊∵M(jìn)行檢測甚至干預(yù)。為進(jìn)一步了解基因測序技術(shù)的優(yōu)勢及應(yīng)用，《中國科學(xué)報(bào)》采訪了清華大學(xué)藥學(xué)院研究員白凈衛(wèi)和北京大學(xué)化學(xué)學(xué)院教授黃巖誼。
臨床領(lǐng)域廣泛應(yīng)用
《中國科學(xué)報(bào)》：基因測序技術(shù)近幾年發(fā)展得如何？
白凈衛(wèi)：10 年前提到基因測序技術(shù)，可能大家想到的就是遺傳基因缺陷檢測，但現(xiàn)階段基因測序特別是高通量基因測序技術(shù)已經(jīng)在臨床領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，比如輔助生殖、產(chǎn)前診斷、新生兒基因檢測、腫瘤早篩及靶向治療、感染性疾病診斷等。
納米孔測序是高通量測序中的最新一代技術(shù)。相較于NGS二代測序，納米孔測序的優(yōu)勢在于：第一，可單次讀取很長的DNA序列，從而更好地檢測基因片段中缺失、重復(fù)等大規(guī)模的結(jié)構(gòu)變異，獲得更加清晰、完整的基因組信息。第二，速度快，基本可以實(shí)現(xiàn)樣本進(jìn)—測序—數(shù)據(jù)出的快速流程，而且數(shù)據(jù)產(chǎn)出的同時(shí)就可以進(jìn)行信息分析，明確疾病、突變或感染類型，做到實(shí)時(shí)測序、快速獲得檢測結(jié)果。第三，設(shè)備小型集成化，對環(huán)境要求不高，操作便捷，后期設(shè)備維護(hù)也簡單，不僅適合大型醫(yī)院的檢驗(yàn)科和中心實(shí)驗(yàn)室，小型醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)院等也可以靈活布局和使用。
黃巖誼：快速測序技術(shù)近幾年發(fā)展得很不錯(cuò)，但是對個(gè)體而言實(shí)際應(yīng)用還比較有限。測序技術(shù)的最大用處并不是在大流行期間進(jìn)行大量的病原體檢測，而是在一個(gè)大流行剛開始時(shí)，明確這場流行或局部的暴發(fā)在時(shí)間上與過去、在空間上與其他國家或地區(qū)有沒有區(qū)別。其次，明確這個(gè)區(qū)別大不大。比如這是一個(gè)癥狀相似的新的病原體導(dǎo)致的疾病，還是同一個(gè)病原體的不同突變體導(dǎo)致的疾病。對于這類問題的回答，快速測序技術(shù)非常重要，如果沒有這種方法且可及性沒有得到推廣，這類問題的解決就會(huì)被大大延遲，人們只能通過經(jīng)驗(yàn)判斷。
PCR是“判斷題”，基因測序是“問答題”
《中國科學(xué)報(bào)》：基因測序技術(shù)和其他檢測手段有何不同？
白凈衛(wèi)：當(dāng)前檢測技術(shù)多樣，各有特點(diǎn)。例如抗原檢測快速、便捷，居家就能使用，但是病毒載量過低時(shí)無法準(zhǔn)確檢測；PCR是應(yīng)用最廣泛的核酸擴(kuò)增和檢測技術(shù)，靈敏度高，但也存在一些問題，比如可能發(fā)生交叉污染、核酸外泄等，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)長期的假陽性現(xiàn)象。
PCR 和基因測序都屬于分子診斷技術(shù)，因其優(yōu)勢不同，應(yīng)用場景也不同。PCR本身靶向的目標(biāo)少，相當(dāng)于我們考試做判斷題，你用什么樣的引物只是去判斷這個(gè)樣本里有沒有這一段核酸。關(guān)于這段核酸里發(fā)生了什么樣的突變、包含什么樣的信息，是無法獲得的。而基因測序相當(dāng)于“問答題”，甚至是“寫作文”，可以提供非常多的基因組信息。
如果只是簡單判斷患者是不是某種猜測的病原體感染，用檢測特定靶標(biāo)的PCR 就可以。目前也有一些產(chǎn)品混合了多個(gè)病原體靶點(diǎn)檢測，但其數(shù)量是有限的。如果需要發(fā)現(xiàn)其中的核酸片段或基因組序列，或者在更大的靶標(biāo)范圍內(nèi)發(fā)現(xiàn)樣品中靶標(biāo)存在的情況，基因測序則更適合，它能提供的信息量更大，準(zhǔn)確性也更高。因此，實(shí)際的需求場景決定了我們采用哪種檢測技術(shù)。
黃巖誼：測序技術(shù)可以和其他檢測手段形成很好的互補(bǔ)。比如說現(xiàn)在的PCR檢測或多聯(lián)檢方法通常都是對比較常見的疾病進(jìn)行檢測，但是無法涵蓋所有可能致病的微生物，而測序技術(shù)則能彌補(bǔ)這一不足。此外，測序技術(shù)更靈敏，它不僅可以覆蓋所有的病原微生物，還能獲得已有的病原體的突變和耐藥等關(guān)鍵信息。
除了幫助醫(yī)學(xué)研究人員了解病原體，在臨床上，快速測序技術(shù)主要幫助不明原因感染引起的急危重癥和疑難病患者快速確定病原體，進(jìn)而找到治療方案。
未來發(fā)展關(guān)鍵靠“兩招”
《中國科學(xué)報(bào)》：包括基因測序技術(shù)在內(nèi)的基礎(chǔ)研究為疾病診療提供了哪些幫助？
黃巖誼：基礎(chǔ)研究實(shí)際上從各個(gè)方面為感染性疾病，尤其是呼吸道感染性疾病的防控提供了很多支撐，比如認(rèn)識病原體的致病機(jī)理、建立模式生物、確立研究方法，以及從細(xì)胞分子層次理解一個(gè)感染性病原如何影響人體的生理機(jī)能，等等。只有對這些有充分的認(rèn)識，我們才能研究出有效的應(yīng)對方式，從根本上解決問題。
舉個(gè)例子，新冠期間正是由于全球科學(xué)家的聯(lián)合攻關(guān)，尤其中國科學(xué)家的參與，我們才知道了這個(gè)病是由什么病原引起的，以及以后會(huì)發(fā)生什么樣的變化，進(jìn)而研發(fā)出新的抗體藥物、疫苗、小分子藥物和非藥物干預(yù)手段。這些經(jīng)驗(yàn)對于其他傳染病仍然有用。所以現(xiàn)在我們有更好的高通量病原微生物篩查方法、抗體藥物制備方法和疫苗研發(fā)方案，這都得益于過去幾年基礎(chǔ)科學(xué)的發(fā)現(xiàn)。否則很多時(shí)候只能依賴一些比較古老的辦法，不是說它沒有用，而是無法起到革命性的改變，只能使我們被動(dòng)地應(yīng)對現(xiàn)狀。
《中國科學(xué)報(bào)》：基因測序技術(shù)未來的迭代方向是什么？
黃巖誼：未來，發(fā)展快速測序方法關(guān)鍵在于兩點(diǎn)。第一，成本要越來越便宜，這樣人們在選擇的時(shí)候才不會(huì)因?yàn)閮r(jià)格因素而把它排除掉。第二，速度要更快，如果能做到像別的檢測方法一樣幾個(gè)小時(shí)內(nèi)就出結(jié)果，前景必然更加廣闊。
本文鏈接：基因測序技術(shù)：就像考試做“問答題”http://m.sq15.cn/show-11-2371-0.html
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