十幾年前，當(dāng)蠶絲蛋白、水凝膠等生物材料領(lǐng)域的很多研究還是“新奇狀態(tài)”時，施李楊就對這種多學(xué)科交叉研究產(chǎn)生濃厚興趣。他的求學(xué)之路也頗為交叉——本科學(xué)的是生物，碩士學(xué)的是特種經(jīng)濟動物飼養(yǎng)，博士又讀了高分子化學(xué)。
“一個學(xué)科會涉及到化學(xué)、生物、材料、醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域，太有趣了。比如，原本用來做衣服的蠶絲，科學(xué)家將其開發(fā)成人體組織修復(fù)材料，這是件很有意義的事。”從讀碩士期間專注蠶絲蛋白研究，到博士期間的水凝膠研究，施李楊把最初的“好奇心”，變成了一份科研事業(yè)來做。
如今，已是湖南大學(xué)生物學(xué)院副教授的施李楊擔(dān)任獨立PI，組建了一支專業(yè)團隊，在高分子生物材料突破組織損失治療瓶頸等方面取得系列成果。
1月2日和1月8日，施李楊科研團隊先后在ACS Central Science和ACS Materials Letters上發(fā)表兩項科研成果，他們開發(fā)了能釋放氣體的“果凍”材料，搭載了類似小程序的配位結(jié)構(gòu)，可使糖尿病創(chuàng)面愈合效率提高約4倍，首次解析了氣體水凝膠材料促進創(chuàng)面修復(fù)的多種細(xì)胞生物學(xué)事件；使用水凝膠材料緩釋米諾環(huán)素，可顯著降低脊髓損傷等患者長期多次使用米諾環(huán)素帶來的毒副作用。
施李楊科研團隊制備的水凝膠材料。王昊昊 攝
果凍得靈感 打造新型水凝膠材料
近日，《中國科學(xué)報》記者走進施李楊科研團隊實驗室，了解其科研成果背后的故事。施李楊向記者展示了團隊制備的兩種果凍狀水凝膠材料，一種是透明的，另一種則呈粉紅色。小小的試管里，“果凍”附著在底部，輕輕搖晃也不會形變。這些還沒指甲蓋大的水凝膠，卻能修復(fù)糖尿病創(chuàng)面、治療脊髓損傷。
施李楊科研團隊制備的水凝膠“果凍”材料。王昊昊 攝
怎么想到把修復(fù)材料做成果凍狀的水凝膠？這源于施李楊的一次“靈感突現(xiàn)”。
人體組織由細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞組成，其中細(xì)胞外基質(zhì)是一種典型的水凝膠材料，結(jié)構(gòu)類似于含果肉的果凍。“何不把修復(fù)材料也做成類似于細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)？”得此靈感，施李楊做了一系列嘗試。
果凍中的果肉，就相當(dāng)于細(xì)胞。細(xì)胞和果肉一樣，是一粒一粒的，不成形，只有將這些果肉顆粒放在果凍里，細(xì)胞才會被包裹起來，形成組織結(jié)構(gòu)。
“人體的細(xì)胞外基質(zhì)主要是由膠原、透明質(zhì)酸、黏蛋白、彈性蛋白等組成的，因此我們將透明質(zhì)酸作為原材料之一，通過化學(xué)方法將其改性，形成果凍狀的水凝膠，其中95%是水。”施李楊說，這種水凝膠又不同與海綿支架材料。海綿能吸水又能放水，水凝膠材料則不能出水，這樣才能將藥物和細(xì)胞等高效附著在病變部位。
有了水凝膠“果凍”材料，只要將其“果肉”變?yōu)椴煌膊∷璧乃幬铮粋€能修復(fù)損傷的“神奇果凍”便制成了。施李楊介紹，“果凍”的主要材料是透明質(zhì)酸等高分子和相關(guān)藥物、氣體等，制備成本低，一般約十分鐘就可制成一個，可以根據(jù)涂抹、注射等需要決定其軟硬度。
“氣管炎”式療法修復(fù)治糖尿創(chuàng)面
糖尿病至今仍是一種終身性疾病，無法治愈，它是我國患病人數(shù)最多的慢性病之一。目前，我國糖尿病患者超1.25億人，患病率達(dá)11.9%，相當(dāng)于每8個人里就有1名糖尿病患者。
當(dāng)糖尿病無法得到有效的治療和控制時，患者將會面臨一系列的并發(fā)癥，比如糖尿病足潰瘍等慢性難愈合創(chuàng)面，患者年死亡率高達(dá)11%，而截肢患者死亡率更高達(dá)22%。糖尿病創(chuàng)面的高致死致殘率和低治愈率已嚴(yán)重影響廣大糖尿病患者的身體健康和生活質(zhì)量。
“之所以難治愈，是因為創(chuàng)面會有持續(xù)、慢性的炎癥，阻礙了創(chuàng)面的正常修復(fù)過程。目前業(yè)界沒有很好的創(chuàng)面修復(fù)方式，糖尿病足也是糖尿病最嚴(yán)重、治療費用最多的并發(fā)癥之一，重者可以導(dǎo)致截肢和死亡。”施李楊說，微量的一氧化碳有助于減少炎癥，但直接把氣體放在創(chuàng)面會很快流失，如何穩(wěn)定給量是個難題。
為此，施李楊科研團隊將“果凍”水凝膠材料中的果肉，替換成一氧化碳釋放分子。當(dāng)裝有一氧化碳的“果凍”接觸到創(chuàng)面時，創(chuàng)面里的一些成分能促使“果凍”釋放出一氧化碳。如果“果凍”沒接觸到創(chuàng)面，則氣體不會釋放。這就是一個氣體管理和減少炎癥、修復(fù)組織的過程。
施李楊（右）和團隊成員觀察制備好的水凝膠材料。王昊昊 攝
“果凍”中釋放出的氣體奏效嗎？該團隊利用單細(xì)胞測序研究了氣體修復(fù)創(chuàng)面過程中一些細(xì)胞的行為。“我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，有一群新的成纖維前體細(xì)胞Cxcl14+在一氧化碳釋放時高度聚集，這群細(xì)胞有分化成其他細(xì)胞的特性，相當(dāng)于一個母細(xì)胞，會邊治療邊分化出新細(xì)胞，讓皮膚愈合的更快。”施李楊說。
該論文的審稿人認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為科學(xué)家和醫(yī)生提供了糖尿病創(chuàng)面再生修復(fù)機制的新認(rèn)識，為糖尿病創(chuàng)面修復(fù)提供了新技術(shù)。
目前，團隊已將能釋放氣體的“果凍”材料制成試驗產(chǎn)品，并在大鼠身上實驗。結(jié)果顯示，相較于未治療組，經(jīng)氣體“果凍”治療的創(chuàng)面愈合效率提高約4倍。
給脊髓損傷注射帶小程序的“果凍”
脊髓損傷是指由撞車等創(chuàng)傷、疾病或退化造成的脊髓損壞。目前沒有關(guān)于全球患病率的可靠統(tǒng)計，但每年的全球發(fā)生率估計為每百萬人40至80例，這些病例中有高達(dá)90%是由創(chuàng)傷造成。
脊髓損傷易導(dǎo)致?lián)p傷節(jié)段以下軀體感覺和運動功能障礙，使患者長久喪失勞動力，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)，開發(fā)有效治療脊髓損傷的新方法有著十分迫切的需求。
炎癥也是脊髓損傷的治療難題。和糖尿病足創(chuàng)面不同的是，施李楊科研團隊設(shè)計了一種能長效抗炎的“果凍”材料，將“果凍”注射到脊髓損傷處，可實現(xiàn)緩釋抗炎藥物。
“一些運動員在脊髓損傷后會截癱，截癱后神經(jīng)不是一下子死亡，而會產(chǎn)生大量炎癥細(xì)胞，炎癥細(xì)胞會逐步導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。和糖尿病有點相似的是，脊髓損傷的神經(jīng)炎癥是沒法逆轉(zhuǎn)的。”施李楊表示，米諾環(huán)素是潛在治療脊髓損傷的抗炎藥物，但其治療過程需要持續(xù)給藥，長期用藥會產(chǎn)生一定的毒副作用。
團隊成員準(zhǔn)備測試制備好的水凝膠材料。王昊昊 攝
這一次，該團隊沒在“果凍”材料里裝氣體，而是換成了米諾環(huán)素，同時為藥物設(shè)置了一個金屬配位結(jié)構(gòu)，類似于一個小程序。治療時，將裝載有顆粒藥物的“果凍”注射到脊髓損傷部位。損傷部位是一個弱酸環(huán)境，會有氫離子，當(dāng)帶有“小程序”的“果凍”識別到氫離子后，會及時做出弱酸環(huán)境響應(yīng)，此時氫離子就會把由果凍包裹的顆粒藥物咬碎，讓藥物逐步釋放出來。如果識別不到氫離子，“果凍”中的藥物也不會釋放出來。
該團隊通過約70只大鼠實驗，證實了抗炎“果凍”可減輕炎癥反應(yīng)，能將截癱大鼠的運動能力提升1倍，減輕脊髓繼發(fā)性損傷，增加原有脊髓神經(jīng)元存活率，促進新生神經(jīng)元再生。
施李楊（右）在流變儀設(shè)備下測試水凝膠材料的理化特性。王昊昊 攝
傳統(tǒng)米諾環(huán)素治療中，針對脊髓損傷動物模型，每公斤每天需90至135毫克的劑量才發(fā)揮作用，該研究中使用水凝膠包裹米諾環(huán)素后，米諾環(huán)素使用量大幅降低，6周內(nèi)只需每公斤1.5毫克。論文的審稿人認(rèn)為，該方法可顯著降低長期多次使用米諾環(huán)素帶來的毒副作用。
目前，施李楊科研團隊的上述成果都進行了大量實驗。“我們期待有更多的醫(yī)療單位等參與進來，助力科研成果盡快開展臨床實驗，推動其落地應(yīng)用。”
施李楊表示，近年來水凝膠材料相關(guān)研究越來越受到科學(xué)家關(guān)注，但開展系統(tǒng)性研究的很少，大多停留在制備某一種水凝膠材料的階段。其團隊目前正研究水凝膠和細(xì)胞的相互作用，希望探究清楚水凝膠材料如何影響免疫和干細(xì)胞的行為等，逐步實現(xiàn)更快更好修復(fù)創(chuàng)面、減少瘢痕，讓水凝膠“果凍”更神奇。
相關(guān)論文信息：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c01169
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmaterialslett.3c01126
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