能把自己的姓氏寫進一個全球公認的化學反應中，這樣的中國科學家屈指可數，馬大為早在35歲就實現了。而一篇基礎研究論文在合成各類分子中大顯身手，被廣泛應用后又牽出2000篇文獻的，在國內更是絕無僅有。
以“烏爾曼-馬反應”享譽全球化學界，這位斬獲國內外無數化學大獎的上海科學家始終懷有一個樸素的愿望：“效率再提高一點點，成本再下降一點點”。
回國30多年，扎根中國科學院上海有機化學研究所，馬大為不停跳出科研“舒適區”，在創新道路上開拓——他實現了超過70個復雜活性天然產物的高效全合成，創造了35個“最快”、15個“最短”合成路徑的世界紀錄，助力中國成為全球最難合成的抗腫瘤藥“曲貝替定”的最大原料藥生產國。
昨天獲頒2024年度上海市科技功臣獎，身為中國科學院院士，馬大為仍感覺誠惶誠恐。他說：“我只是喜歡發現問題、解決問題，盡管有些問題或許一輩子也無法解決，但也要繼續懷有探尋重大問題的勇氣。”
克難前行，把一個個問題變成課題
提到馬大為，“佩服”是同行與學生口中的高頻詞。
讓他的師長、中國科學院院士林國強感到佩服的是，1994年，上海有機所正處于青黃不接的最困難階段，馬大為放棄了當時在美國3萬美元的年薪，回到月工資僅幾百元的有機所，帶領團隊開展交叉學科研究，一做就是30多年。
他的同事、上海有機所所長胡金波敬佩他的永不止步。馬大為突破“烏爾曼反應”的局限后，仍感覺效率不夠高，又畢十年之功發展出了第二代配體，如今還在尋找第三代——“一般人完成第一步就足以功成名就，而馬大為永遠在探索前行。”
在馬大為看來，一切的核心都為了解決問題。“有機所的前輩，為解決國家迫在眉睫的需求，一生數次轉變科研方向。這對我影響非常深。”
1998年的一天，馬大為在為一個多肽藥物尋找催化劑時，無意中發現用銅可以實現。當時，他們還不知道這就是烏爾曼反應，查了文獻才恍然大悟，由此又可倒推出烏爾曼反應的銅催化劑可以用氨基酸做配體來“助推增效”——一個有機化學界百余年未能突破的難題竟這樣得到解決。如今，“烏爾曼-馬反應”已成為全球制藥公司每天都在用的反應。
“當需求出現、問題凸顯，我們就應該去想辦法解決問題，甚至專門開一個課題。”馬大為深知科研艱辛，要在99%的失敗嘗試中堅持下來，屢敗屢戰，千錘百煉，最終迎來曙光的剎那。
發現氨基酸配體后，馬大為覺得這個反應還能更加“完美”。于是，他指導一屆又一屆學生去發展第二代配體。直到2015年的夏天，一位學生偶然發現被草酰二胺分子污染的試劑瓶中的烏爾曼反應特別成功，馬大為敏銳抓住這一線索，立即召集團隊：“這個暑假，我們集中全力攻關。”
這就是“烏爾曼-馬反應”第二代配體的雛形。論文發表后，美國斯克里普斯研究所教授余金權將其稱為“改寫教科書的反應”，如今新一代配體催化劑已在工業上實現上噸級應用。
化學合成在他手中如同追求藝術
對有機化學家而言，復雜的天然產物分子合成，是一場場高難度戰役。馬大為在這個戰場上，可謂戰績輝煌，甚至有一種追求藝術的美感。胡金波說，馬大為在這個領域的成就，甚至超過了“烏爾曼-馬反應”。
有機化學合成追求四個“最”，即速度最快、步驟最短、產率最高、成本最低。“未來，全球50%化學品可能都會在中國生產。”馬大為強調，這需要以更深入的基礎研究，推動化學品制造更綠色、更經濟。
曲貝替定是世界上第一個現代海洋藥物，也是全球公認最難合成的兩個抗腫瘤藥之一。生產曲貝替定的原料藥，如果從天然產物中獲取，每克市場價格超過1萬美元；如果從方便易得的原料合成，既有4條路線的總步驟都在40步以上，而且收率低，不適合大規模生產。
2019年，馬大為將曲貝替定合成路線縮短了1/3，總步驟只有26步，直接創造了最高產率、最短步驟、最低成本的世界紀錄。這項研究成果在中科創越藥業實現生產應用，惠及全球數以萬計的患者，并使中國成為該原料藥全球最大供應商。
“我們每簡化一步合成步驟，就能降低制藥成本，患者就能買到更便宜的藥。”馬大為說，他希望自己的研究成果能真正為民所用，對社會有益。
現在，他的“烏爾曼-馬反應”第二代配體已被荷蘭帝斯曼制藥公司用于生產抗高血壓藥物“培哚普利”，被英國夏爾制藥公司用來生產治療干眼病藥物“利福舒特”。他合作發現的兩個RIP1抑制劑已授權給國內外藥企進行后續開發，有望為漸凍癥、阿爾茨海默病、風濕性關節炎等疾病帶來新藥。
捐出300萬，從獲獎人變捐贈人
馬大為是從上海有機所走出的第三位上海市科技功臣，前兩位分別是蔣錫夔院士和林國強院士。“有機所老一輩科學家有‘三敢三嚴’的傳統，即敢想、敢說、敢做，嚴肅、嚴密、嚴格。”馬大為說，這為自己的科研之路打下了扎實基礎，因此在有所成就之后，想到的第一件事就是托舉青年人才。
2010年，在林國強院士的提議和籌劃下，有機所通過企業捐贈，設立SIOC優秀博士生發展獎學金，以每年20萬元的額度資助優秀畢業生到國外名校深造，拓寬科研視野。
“當時，國內家庭收入不高，但國外一流實驗室不會負擔博士后生活費，每年約20萬元的生活費成了優秀博士生完成最后一步學術訓練的障礙。”彼時，馬大為身為分管研究生工作的副所長，深深理解林國強設立獎學金的重要意義，并將其作為有機所一項重要的公派留學制度推動下去。
有機所青年研究員左智偉就曾受到這一獎學金的資助，前往美國普林斯頓大學進行博士后研究。“最讓我感動的是，這筆資助沒有任何附加條件，既不用還錢，也可以去全球任何地方就業。”他說，正是這份無條件的支持，讓他在學成后的第一個念頭就是報效祖國。
2018年，馬大為獲得未來科學大獎，獎金300萬元。他將這筆獎金全部捐贈給自己的高中母校河南社旗縣第一高中，設立“未來獎學金”，獎勵品學兼優的學生。“我記得，年輕時的自己，受到一些鼓勵，就會充滿勇氣往前沖。希望這些孩子不斷找到學習的興趣，發現問題，挑戰自己。”
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