8月25日，2022年諾貝爾化學獎得主、ACS Central Science 期刊主編卡羅琳?露絲?貝爾托齊首次到訪上海，來到復旦大學相輝堂，出席第十二期“浦江科學大師講壇”。
論壇上，她以“甜蜜的復仇：癌癥免疫治療中的‘去糖’行動”為題發表演講，并與上海市高校及中學師生代表面對面暢談。
卡羅琳?露絲?貝爾托齊。貝爾托齊借助一系列生動比喻，深入淺出地介紹了其研究團隊的最新成果，即使剛接觸該領域的高中生也能輕松理解。
她還在演講中透露，明年將與中國藥企合作，啟動其團隊研發的癌癥“去糖”免疫療法首個人體臨床試驗。這一基于生物正交化學技術的療法，有望打破現有治療局限，為部分癌癥患者帶來治愈可能，也被她稱為“癌癥的青霉素時刻”。
解密“去糖”療法
貝爾托齊介紹：“人類細胞表面覆蓋著像地球植被般動態的復雜糖鏈，有的像森林，有的像草原。它們是細胞的‘語言’，承載著身份識別、細胞溝通等關鍵生物信息。”
1950年，就有科學家發現，血細胞表面糖結構的不同，能讓人類對血型進行分類。由此，有了A、B、O、AB的血型區分，也有了輸血這一醫療手段。
21世紀前后，貝爾托齊所帶領的實驗室團隊發現細胞表面的糖分子和癌癥是有關聯的，癌癥患者細胞表面的糖分子會發生特異性改變，其中唾液酸含量顯著高于健康細胞。
“這些唾液酸會‘迷惑’免疫系統。”貝爾托齊解釋，唾液酸與免疫細胞上的抑制性受體Siglec結合后，會讓免疫系統誤將癌細胞認作“正常細胞”而放棄攻擊。
為此，貝爾托齊所帶領的團隊決定從癌細胞表面的的唾液酸下手。團隊研發出一種專門針對癌癥的抗體藥物，這種形似雄鷹的藥物被命名為EAGLE，它能像除草機一樣把癌細胞表面的唾液酸清除干凈。失去“偽裝”的癌細胞，更容易被免疫細胞識別和殺死。
該療法的關鍵技術，是抗體-唾液酸酶偶聯物的合成。通過無銅點擊化學反應，將“曲妥珠單抗”與“細菌來源唾液酸酶”構建成偶連體，最終得到曲妥珠單抗-唾液酸酶。曲妥珠單抗能特異性結合表面表達Her2蛋白的癌細胞，將唾液酸酶精準遞送至癌細胞表面；唾液酸酶則在癌細胞表面“切除”唾液酸，解除其對免疫細胞的抑制作用。
目前，該療法已在癌癥動物模型、自身免疫疾病項目中驗證有效性，且在猴子等大型動物中完成安全性測試，有望治愈一部分癌癥患者。貝爾托齊表示：“黑色素瘤、肺癌等突變度高的癌癥，對療法響應度遠高于卵巢癌、乳腺癌等低突變度癌癥，部分黑色素瘤患者或將通過免疫療法治愈。”
貝爾托齊和她的學生成立了制藥公司，取名為Palleon，并已與上海復宏漢霖生物制藥達成戰略合作，共同開發雙功能唾液酸酶融合蛋白療法，計劃明年啟動首個人體臨床試驗。
從“厭學”青年到生物正交化學開拓者
現場有中學生提問時表示，高中化學枯燥乏味，似乎只能靠死記硬背應付考試。對此，貝爾托齊深表同感：“我也是到大二接觸有機化學，才真正領略到化學的魅力。高中時的我十分討厭化學。坦誠來說，我本科選修化學課，最初也只是為了日后申請醫學研究生。”
浦江科學大師講壇現場。
她將化學基礎學習比作運動員的體能訓練，比如乒乓球運動員，不僅要練球，還需做俯臥撐、仰臥起坐及長短跑，只因沒有強健體魄，便難在比賽中取勝。而鍛煉化學“肌肉”的過程同樣也是無趣的，但也是非常重要的積累過程。
貝爾托齊真正走上研究糖分子的科研之路，始于一次對“未知”的追問。1986年，她在哈佛大學化學系讀本科時，初次了解到“所有細胞都覆蓋糖衣”的知識，當她追問教授“細胞為何需要糖衣”，得到的僅為“像巧克力糖豆一樣起保護作用”的模糊答案。這份未被滿足的好奇心，成為她探索的起點。
2003年，貝爾托齊提出了“生物正交化學”這一概念，特點是不干擾天然生物過程，且不受生物體內復雜環境（如水、蛋白質、核酸等）的影響。
有了“生物正交連接”后，就如同有了一個“手柄”，可以使用生物正交反應，將另一個功能模塊高效、專一地“點擊”連接到抗體上，從而構建出均一的、功能性的治療藥物。
開放、多元與共享
“在場有沒有學化學的？”貝爾托齊拋出問題，得到大家的積極響應。“沒有化學，我們將無法研究生物，無法研究材料，沒有治療環節，也沒有合成藥物。”在貝爾托齊看來，化學是人類發展中的中流砥柱學科之一。
卡羅琳?露絲?貝爾托齊。圖片均由復旦大學提供
秉持著對化學的熱愛，貝爾托齊始終踐行開放共享的學術理念。2015年，她與美國化學會合作創辦 ACS Central Science 期刊，首創 “雙向免費” 的開放獲取模式。讀者無需付費即可閱讀所有論文，科學家發表成果也無需支付費用。
“我年輕時靠讀學術期刊了解化學前沿”貝爾托齊說，但現在她希望一些大學生乃至高中生由于資源有限，無法訂閱昂貴的期刊，也能來了解化學專業的最新發展情況。擔任主編十年，她為化學界搭建了平等交流的平臺，這也是她最自豪的。
本文鏈接：諾獎得主在滬演講聚焦抗癌新策，揭秘癌細胞“糖衣偽裝”http://m.sq15.cn/show-11-25187-0.html
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