在癌細胞的生存競賽中，有一種特殊的“作弊器”——染色體外DNA（ecDNA）。ecDNA猶如一個游離在細胞內的“外掛程序”，以環狀小圈的形式攜帶關鍵致癌基因，幫助癌細胞“開掛升級”。臨床數據顯示，ecDNA存在于30%至50%的惡性腫瘤中，它的存在加劇了腫瘤侵襲性、治療耐藥性和患者死亡率。1965年，研究人員在神經母細胞瘤中觀察到當時被稱為“雙微體”的ecDNA。但是，受限于技術手段，這個與癌細胞密切相關的潛在靶點的生物學意義長期未被闡明。
中國科學院深圳先進技術研究院甘海云團隊首次揭示了ecDNA在腫瘤細胞中維持生存的關鍵機制，為理解ecDNA對腫瘤發生發展的作用機制提供了新視角，并為開發靶向ecDNA的抗腫瘤治療策略提供了重要理論依據。
為破解ecDNA這個癌細胞“作弊器”的謎題，科研人員設計了一套研究方案，采用高科技手段在實驗室“復刻”ecDNA：通過CRISPR基因編輯技術，精準剪下染色體上的特定DNA片段，讓細胞自身以“一條直線首尾粘成圓圈”的形式將其修復成環狀；進而在試管內合成大小接近天然ecDNA的DNA環，再通過特殊方法把它送進細胞內，相當于給細胞安裝了“外掛程序”。
在構建合適的細胞系后，該研究建立了正常細胞與攜帶ecDNA的細胞、正常染色體DNA與被剪切成ecDNA的同款DNA、腫瘤細胞與攜帶ecDNA的腫瘤細胞3個對照組。進一步，研究通過對ecDNA這個“作弊器”進行“犯罪現場調查”，使用兩種實驗方法觀察并鎖定ecDNA復制的相關蛋白質發現，攜帶ecDNA的細胞對DNA損傷應答關鍵因子的抑制劑更加敏感，這些抑制劑能夠降低細胞內ecDNA的含量并有效殺傷攜帶ecDNA的細胞。
該研究在鑒定出的蛋白質中發現有很多DNA損傷應答相關的因子，這是否意味著ecDNA更易出現DNA損傷？ecDNA是通過哪種途徑去修復這些損傷？帶著這些疑問，研究揭示了ecDNA在癌細胞中持續存在的關鍵機制。研究發現，ecDNA高復制和高轉錄水平導致DNA結構異常，使得ecDNA比染色體DNA更易發生斷裂。ecDNA利用細胞中較少使用的“應急修復工具箱”來維持生存。這是快速但易出錯的“自我修復”方式，在正常細胞中只是作為備用方案。正是這種“將錯就錯”的修復方式，讓ecDNA既能保持環狀結構繼續“作惡”，又在修復過程中不斷積累新的突變，使腫瘤變得越來越惡性。這就像給癌細胞裝了“變異加速器”，讓它們能更快地進化出耐藥性等危險特性。這解釋了ecDNA陽性的腫瘤往往更具侵襲性的原因，為開發針對ecDNA修復機制的新型抗癌藥物提供了線索。
基于上述特性，該研究探討了治療ecDNA陽性腫瘤的可行性方法。通過使用不同靶標蛋白的抑制劑進行處理，研究證實此類干預策略能夠顯著降低ecDNA陽性腫瘤細胞內的ecDNA水平。
這一研究闡明了腫瘤細胞中ecDNA的獨特生物學特性，揭示了ecDNA通過平衡態調控參與腫瘤發生發展的分子機制，為臨床轉化提供了新靶點。
4月28日，相關研究成果發表在《細胞》（Cell）上。
ecDNA維持的分子機制示意圖
本文鏈接：腫瘤“作弊器”持續存在的關鍵機制獲揭示http://m.sq15.cn/show-12-1088-0.html
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