細(xì)胞如何感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以維持穩(wěn)態(tài)，是代謝領(lǐng)域核心問(wèn)題之一。此前，已有多種營(yíng)養(yǎng)傳感器被鑒定出，這些傳感器在檢測(cè)到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)豐度變化時(shí)，會(huì)觸發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而精細(xì)調(diào)控細(xì)胞生命活動(dòng)以維持代謝穩(wěn)態(tài)。但目前，研究大多集中于鑒定代謝途徑中的營(yíng)養(yǎng)感知傳感器，而營(yíng)養(yǎng)代謝失衡與細(xì)胞死亡途徑直接關(guān)聯(lián)的傳感器鮮有研究。
甲硫氨酸是人體必需氨基酸之一。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作為甲硫氨酸關(guān)鍵代謝產(chǎn)物，是維持細(xì)胞正常功能和生存所必需的關(guān)鍵代謝物，且SAM作為細(xì)胞內(nèi)主要的甲基供體，可將其甲基基團(tuán)轉(zhuǎn)移給多種受體，并參與多種合成和分解代謝反應(yīng)，尤其在一碳代謝中發(fā)揮重要功能。同時(shí)，SAM在防止細(xì)胞死亡和介導(dǎo)抗炎效應(yīng)方面具有重要生理作用，但其相關(guān)作用機(jī)制尚不明晰。
針對(duì)上述問(wèn)題，中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員許代超團(tuán)隊(duì)聯(lián)合華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院教授顧勁楊，揭示了受體互作蛋白激酶RIPK1在感知營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏中的作用，并闡明RIPK1感知甲硫氨酸及其代謝物SAM的水平，進(jìn)而控制代謝變化所介導(dǎo)的細(xì)胞生死抉擇分子機(jī)制。
RIPK1是細(xì)胞死亡與炎癥的關(guān)鍵調(diào)控因子，在多種炎癥和退行性疾病中發(fā)揮重要作用。該團(tuán)隊(duì)通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，多種氨基酸剝奪均會(huì)顯著誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。其中，僅甲硫氨酸剝奪可特異性誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生RIPK1激酶依賴(lài)的凋亡與炎癥，而補(bǔ)充SAM可以逆轉(zhuǎn)這一過(guò)程。同時(shí)，小鼠低甲硫氨酸飲食模型驗(yàn)證了這一現(xiàn)象，即野生型小鼠出現(xiàn)輕度炎癥和肝損傷，而RIPK1激酶活性缺失突變（Ripk1-D138N）可緩解這些病理。
進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)，RIPK1能夠直接感知SAM水平變化。當(dāng)甲硫氨酸代謝或一碳代謝失常引起SAM水平降低時(shí)，RIPK1被激活以啟動(dòng)凋亡與炎癥。SAM作為甲基供體，在精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶PRMT5的催化下，對(duì)RIPK1的精氨酸R606位點(diǎn)進(jìn)行對(duì)稱(chēng)二甲基化修飾，抑制RIPK1激活。
RIPK1含有N端激酶結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域及C端死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。R606位點(diǎn)位于死亡結(jié)構(gòu)域，且在進(jìn)化上高度保守。現(xiàn)有研究認(rèn)為，RIPK1通過(guò)死亡結(jié)構(gòu)域的寡聚化發(fā)生自激活，但這一過(guò)程如何發(fā)生一直是細(xì)胞死亡領(lǐng)域重要科學(xué)問(wèn)題之一。研究人員利用冷凍電鏡技術(shù)，解析了RIPK1-DD寡聚化界面結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)R606殘基直接參與RIPK1的寡聚化并有助于其激活。因此，在SAM充足的條件下，R606位點(diǎn)的甲基化修飾可抑制RIPK1寡聚和激活。相反，當(dāng)甲硫氨酸或SAM缺乏時(shí)，未甲基化的RIPK1更易發(fā)生寡聚活化，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞死亡和炎癥。同時(shí)，在Ripk1-R606K突變小鼠中，低甲硫氨酸飲食誘導(dǎo)的炎癥和肝損傷表型均被顯著抑制，而肝細(xì)胞特異性PRMT5敲除會(huì)導(dǎo)致RIPK1異常活化、自發(fā)的肝炎、肝損傷及肝細(xì)胞癌進(jìn)展。同理，Ripk1-D138N突變可逆轉(zhuǎn)這些病理特征。
這一研究揭示了RIPK1是新型SAM豐度傳感器，能夠響應(yīng)甲硫氨酸和SAM代謝變化，進(jìn)而控制細(xì)胞的生死抉擇。同時(shí)，該研究提示RIPK1可作為潛在靶點(diǎn)，有望應(yīng)用于治療與SAM水平失調(diào)相關(guān)疾病。
近日，相關(guān)研究成果以RIPK1 senses?S-adenosylmethionine?scarcity?to drive cell death and inflammation為題，發(fā)表在《細(xì)胞-代謝》（Cell Metabolism）上。
論文鏈接
RIPK1感知甲硫氨酸和SAM豐度以控制細(xì)胞生死和炎癥的機(jī)制模型
本文鏈接：研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞感知甲硫氨酸代謝并抑制細(xì)胞死亡的傳感器http://m.sq15.cn/show-12-1355-0.html
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