伴隨著衰老過程，人類患癌癥風險上升。普遍認為，個體衰老進程導致DNA損傷和原癌基因激活，進而誘導細胞發生癌前病變。有研究提出，免疫衰老是衰老個體共有的生理現象。免疫衰老是伴隨年齡增長出現的免疫系統的退行性改變，是導致個體“免疫力”下降進而誘發包括腫瘤等疾病的關鍵原因。其中，T細胞是機體重要的免疫細胞之一，尤其是CD8+?T細胞作為抗腫瘤免疫的一線細胞，在識別抗原后能夠直接殺傷腫瘤細胞，在腫瘤免疫治療中發揮調控作用。而衰老如何影響CD8+?T細胞的功能及其介導的抗腫瘤效應機制尚不明確。
11月26日，中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳研究組等在《自然-衰老》（Nature Aging）上在線發表了題為Age-related decline in CD8+?tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity的研究論文。
為探討衰老個體來源CD8+?T細胞的內在調控機制，該研究分選年輕個體和衰老個體來源的CD8+T細胞過繼轉移到Rag1-/-小鼠體內并誘導皮下腫瘤。進而，研究對腫瘤浸潤的CD8+T細胞進行單細胞測序分析發現，衰老組的TRM細胞浸潤減少。研究推測，衰老個體來源的CD8+ T細胞其向TRM細胞分化的能力受到抑制。這一推測通過體外分化實驗得到驗證。
進一步，為剖析衰老導致TRM分化受到抑制的分子機制，該研究通過多因素基因篩選發現，在老年個體來源CD8+?T細胞中，E3泛素連接酶BFAR的高表達會抑制TRM細胞的產生；在機制方面，E3泛素連接酶BFAR可通過直接介導去泛素化酶USP39的泛素化并使其活化，促進USP39對JAK2的去泛素化，抑制細胞因子誘導的JAK-STAT信號通路的激活，導致TRM的分化的降低及其介導的機體抗腫瘤免疫反應的缺陷。特異性在CD8+?T細胞中敲除BFAR基因促進其在腫瘤微環境中向TRM的分化，進而增強其抗腫瘤的免疫功能。
鑒于BFAR的上述功能，該研究利用高通量藥物篩選平臺結合體外細胞功能實驗分析，篩選獲得特異性靶向BFAR的小分子抑制劑iBFAR2。體外和體內實驗證明，該小分子抑制劑可模擬BFAR敲除的表型，可促進CD8+?T細胞在腫瘤微環境中向TRM的分化，增強CD8+?T細胞的抗腫瘤免疫功能，恢復老年個體來源的CD8+?T細胞的抗腫瘤免疫功能。
研究發現，小分子抑制劑iBFAR2可增加PD-1抗體介導的免疫治療敏感性，降低高劑量PD-1抗體引起的系統性炎癥的副作用。iBFAR2可抑制PD-1抗體不響應腫瘤的生長。由此可見，靶向BFAR可以促進老年個體的抗腫瘤免疫應答，可以增敏PD-1抗體的腫瘤免疫治療效果，為臨床PD-1抗體不響應患者的腫瘤免疫治療提供新策略。
這一研究揭示了衰老影響機體CD8+?T細胞抗腫瘤免疫反應的作用和分子機理，對衰老個體和PD-1抗體治療不響應患者的腫瘤免疫防御能力缺陷的機制研究作了補充。BFAR作為衰老調控的關鍵靶點，提示其對臨床老年患者腫瘤免疫治療具有重要意義。
研究工作得到科學技術部、國家自然科學基金委員會和中國科學院的支持。該工作由營養與健康所、中國科學院上海藥物研究所、上海市胸科醫院、河北工程大學合作完成。
論文鏈接
衰老抑制CD8+?T細胞介導的抗腫瘤免疫模式圖
本文鏈接：研究發現衰老導致T細胞抗腫瘤免疫失能機制http://m.sq15.cn/show-12-447-0.html
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