壁虎斷尾重生、蠑螈肢體自愈、兔子耳朵戳個洞也能再長齊……而人類、小鼠這類哺乳動物受傷后，往往只能結疤愈合，無法“原裝”再生。什么原因讓高等哺乳動物丟失了這些“超能力”？這一直是生物學界的一大謎題。
最近，這個謎題的答案正被揭開一角——中國科學家在小鼠和兔子的耳朵上找到了關鍵線索。
6月27日，北京生命科學研究所/清華大學生物醫學交叉研究院王偉實驗室通過與北京華大生命科學研究院等單位合作，在《科學》雜志以長文形式發表題為《通過開啟一個在進化中失活的基因開關來重新激活哺乳動物的再生能力》（“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”）的研究論文。該研究揭示，視黃酸信號通路的活性強弱是決定哺乳動物耳廓再生與否的“分子開關”。
為什么選中“耳廓”？
為揭開受損器官再生的奧秘，研究團隊選取耳廓（即“外耳”）為研究模型。
為什么選中哺乳動物的耳廓作為研究對象？王偉告訴《中國科學報》，脊椎動物中具有極強再生能力的物種主要是低等動物（如魚類及蠑螈），因為與哺乳動物之間存在巨大的系統發育距離，直接比較低等動物再生和哺乳動物損傷修復之間的區別難以發現關鍵的遺傳變化。因此，團隊必須找到更貼近的研究對象。
哺乳動物的耳廓，進入研究團隊的視野。
王偉介紹道，耳廓是一個哺乳動物特有的、易于觀察及操作的、具有再生多樣性的器官，約于1.6億年前在哺乳動物中進化產生。一般來說，外耳的主要作用是高效收集周圍環境的聲音并傳遞到內耳以加強聲音來源方向判斷的準確性、進而提高個體躲避捕食者的效率。
“‘耳廓損傷模型’是一種既簡單又復雜的器官再生研究模型，它操作簡便且易于觀察，但同時擁有較為復雜的內部組織結構：包含了表皮、真皮、肌肉、軟骨和外周神經等。”王偉說，此外，兔子和非洲刺毛鼠等可以進行耳廓再生，而小鼠和大鼠等無法再生損傷的耳廓。因此，對于這項研究而言，耳廓是理想的研究對象，可以用來闡明動物再生能力調控的基本原理。
小鼠耳廓為何不能再生？科學家找到關鍵基因
為仔細對比兔子（可再生）和小鼠（不可再生）的耳廓損傷響應，研究團隊動用了生命科學前沿最先進的技術手段。
論文共同通訊作者、北京華大生命科學研究院研究員鄧子卿介紹說，研究團隊基于單細胞RNA測序和華大自主研發的時空組學技術Stereo-seq，描繪了可再生物種（兔子）與不可再生物種（小鼠和大鼠）耳廓損傷后再生/修復的高分辨率單細胞時空動態過程，并逐時、逐步觀察傷口處每個細胞類型的變化和基因表達動態，以精確對比再生過程和普通愈合過程有何不同。
具體研究中，王偉介紹，研究團隊首先從損傷組織的形態結構、細胞類型、基因表達等多個維度詳細地比較了兔子（可再生）和小鼠（不可再生）在耳廓損傷后響應程序的異同。作者發現在損傷愈合的前期，兔子和小鼠損傷部位形成的組織結構和細胞類型高度相似，均存在一群損傷誘導產生的成纖維細胞（WIFs）。通過比較兩個物種的WIFs在基因表達層面的差異，研究人員鑒定了9個潛在關鍵差異基因（在兔子WIFs高表達，小鼠WIFs不表達）。
隨后，通過AAV介導的基因過表達策略，研究人員發現，過表達視黃酸的限速合成酶Aldh1a2可以完全逆轉小鼠不能再生的表型。與此同時，直接通過外源補充視黃酸也可以使小鼠和大鼠重新獲得再生能力。
“視黃酸誘導的再生可以完全恢復損傷后丟失的耳廓內部組織結構，包括軟骨、外周神經等。”王偉說，這表明，小鼠耳廓再生失敗與視黃酸合成不足有關。
據了解，視黃酸是維生素A的一種代謝產物，與細胞發育密切相關。王偉告訴《中國科學報》，小鼠視黃酸不足的主要原因是視黃酸合成限速酶Aldh1a2的表達不足，以及視黃酸本身的降解加速。
關鍵基因“開關”，在進化中丟失
那么問題來了，為什么小鼠的Aldh1a2基因表達會不足呢？
據王偉介紹，科研團隊通過進化生物學比較發現，在兔子的基因組中，保留了負責調控Aldh1a2基因的一些關鍵DNA序列。這些調控序列被稱為“增強子”，可以理解為基因表達的開關或加速器。研究人員在兔子Aldh1a2基因附近發現了6個活躍的增強子（AE1～AE6），其中有兩個增強子（AE1和AE5）在耳廓受傷再生時會被強烈激活，相當于在兔子受傷后及時按下“開關”，大大提高了Aldh1a2的表達，在兔子傷口處源源不斷地產生視黃酸，幫助組織再生。
小鼠就沒那么好運了。研究團隊在小鼠對應的基因區域僅找到了1個活性增強子（AE3），其它與再生相關的調控元件都已失活。
“換句話說，小鼠體內調控Aldh1a2基因的‘按鈕’大都消失了，受傷后想要大幅度開啟Aldh1a2基因表達非常困難。”王偉告訴記者，這一進化差異解釋了為什么小鼠耳廓受傷后Aldh1a2“叫不醒”、視黃酸產量不升高，從而無法像兔子那樣再生組織。
由此，研究團隊得出結論，Aldh1a2基因表達不足導致的視黃酸合成不足，是高等哺乳動物小鼠耳廓再生失敗的核心機制。據了解，這一發現屬學界首次公開報道。
激活關鍵基因，小鼠耳廓再生
那么，如果人為按下這些丟失的“開關”，是否能讓失去再生能力的動物恢復再生能力呢？
研究團隊對此進行了探索。他們通過直接激活Aldh1a2基因或外源補充視黃酸，發現都可以使本不具備再生能力的成年小鼠耳廓傷口，出現了多能性細胞（成纖維細胞），從而重建了耳廓的軟骨與神經組織。
“這意味著，小鼠耳朵的傷口不再只是簡單結疤，而是實現了再生。”王偉說。
為了“固定證據”，研究團隊還將兔子的增強子AE1導入小鼠的基因組，結果發現，受傷后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表達顯著提高，視黃酸增加，耳廓的再生能力也得到明顯提升。王偉說，這表明，重新激活視黃酸信號可以使不能再生的小鼠重新獲得再生能力。
王偉總結道，研究團隊基于單細胞時空組技術以及跨物種進化比較，系統描繪了器官損傷后可再生物種（兔子）、不可再生物種（小鼠）的細胞組成變化以及基因表達的時空動態變化，揭示了高等哺乳動物器官再生能力丟失的機制。
“這項研究鑒定了領域內第一個參與哺乳動物再生能力演化的‘分子開關’。”王偉總結道，這項成果為深入理解進化過程中哺乳動物的再生能力丟失提供了新的見解，并為探索人類受損器官的重建與再生提供了重要靶標和理論依據。
據了解，這項工作獲得了北京生命科學研究所倫理審查委員會和華大科技倫理委員會的批準，得到了國家重點研發計劃項目的資助，前后歷時近4年，由國內多個團隊合作完成。北京生命科學研究所博士生林煒鋒、賈小慧，北京華大生命科學研究院副研究員石小峰，西北農林科技大學副教授赫秋亞，北京華大生命科學研究院助理研究員張盼玉為論文共同第一作者。王偉、北京華大生命科學研究院研究員鄧子卿和西北農林科技大學教授羅軍為論文共同通訊作者。
再生能力演化模型。圖解：在小鼠和大鼠中，Aldh1a2基因關聯的增強子活性的丟失導致視黃酸限速合成酶在損傷后表達不足，進而引起視黃酸信號通路活性較低、無法誘導WIFs進行形態發生產生新的組織。激活RA信號通路讓小鼠及大鼠重新獲得再生能力。王偉 供圖相關論文信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176
本文鏈接：中國科學家找到參與哺乳動物再生的首個分子開關http://m.sq15.cn/show-11-22662-0.html
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