卵母細胞-胚胎轉變是哺乳動物胚胎著床前發育的關鍵過程，標志著胚胎調控機制從依賴母源物質向依賴胚胎物質的轉換，包括表觀修飾重編程與合子基因組激活等特異生理事件在此期間發生。例如，受精后DNA甲基化大規模擦除和印記區特定維持；H3K4me3和H3K27me3等組蛋白修飾在小鼠合子基因組激活發生的2-cell晚期從非經典向經典模式的轉變等。一般認為，卵母細胞儲存的母源物質在卵母細胞-胚胎轉變過程中發揮關鍵作用。受研究材料和技術制約，相關領域長期進展緩慢。近期發展的微量測序和人工智能等技術為相關領域發展帶來契機。2008年首次報道的卵母細胞和早期胚胎特異性表達的皮質下母源復合體SCMC，為揭示卵母細胞-胚胎轉變過程的分子機制提供了工具。
SCMC由核心組分和非核心組分KHDC3等10多種高豐度表達的母源蛋白共同構成，主要定位于胞質并富集于皮質區。小鼠SCMC相關組分的母源敲除影響卵母細胞-胚胎轉變過程并導致胚胎發育延遲或停滯于卵裂期。在人類中，SCMC相關基因突變與多種生殖障礙高度相關，包括受精失敗、早期胚胎停育、復發性流產及葡萄胎等。SCMC已成為哺乳動物早期胚胎母源調控和人類女性生殖醫學研究的熱點和新方向。近期的SCMC研究取得進展，中國科學院動物研究所李磊團隊聯合四川大學華西第二醫院鄧東團隊，利用冷凍電鏡技術解析小鼠和人類SCMC核心復合體（SCMCcore）的三維結構，并揭示SCMC通過穩定14-3-3蛋白調控小鼠早期胚胎的細胞周期。這為理解hSCMC突變導致胚胎發育停滯等女性生殖疾病的發病機制提供了線索。值得注意的是，大量病例報道人類SCMC組分突變導致早期胚胎或卵母細胞母源印記區域DNA甲基化的異常，提示SCMC參與表觀修飾調控。然而，對于胞質定位的SCMC如何調控細胞核內表觀修飾事件這一科學問題，仍缺乏明確的分子機制解釋。
4月17日，李磊團隊聯合廣州醫科大學附屬第三醫院高征團隊、清華大學頡偉團隊、四川大學華西第二醫院鄧東團隊等，在《自然-結構與分子生物學》（Nature Structural & Molecular Biology）上發表了題為The subcortical maternal complex safeguards mouse oocyte-to-embryo transition by preventing nuclear entry of SPIN1的研究成果。該研究揭示SCMC組分KHDC3通過維持表觀調控因子SPIN1的胞質定位，確保小鼠卵母細胞-胚胎轉變過程中H3K4me3重編程和合子基因組激活正常進行。這不僅闡明了SCMC調控早期胚胎發育的新機制，凸顯了母源蛋白的定位改變在胚胎表觀修飾重塑等生物學事件中的意義，也為人類SCMC突變導致生殖疾病的研究提供了理論參考。
該研究通過整合多組mSCMC免疫沉淀-質譜數據，鑒定出SCMC復合物的新成員SPIN1。已有研究表明，SPIN1在普通細胞系中主要定位于細胞核，并與H3K4me3修飾高度結合調控基因表達，但在小鼠卵母細胞和早期胚胎中該蛋白主要呈現胞質定位。研究通過系統的生物化學實驗，證實這種定位模式是由SPIN1與KHDC3的C端無序區直接相互作用實現的。結合Alphafold3的蛋白結構預測，研究重建了SCMCcore- KHDC3/SPIN1的蛋白結構模型，揭示了該復合物的分子互作基礎。
該研究借助基因敲除小鼠模型發現，在母源KHDC3缺失以及SCMCcore敲除的卵母細胞和早期胚胎中SPIN1表達水平顯著下調，并伴隨其異常核定位。免疫熒光染色證實，異常入核的SPIN1可與H3K4me3結合共定位于染色體上。研究通過顯微注射技術，在受精卵中表達帶有核定位信號的SPIN1，模擬SPIN1的異常入核現象，并發現該過程以劑量依賴的方式損害胚胎發育及H3K4me3重編程。利用STAR ChIP-seq等測序技術，研究在過表達入核SPIN1和KHDC3母源敲除的晚期2-cell胚胎中，進一步觀察到明顯的H3K4me3重編程受阻。分子機制上，SPIN1與H3K4me3的高親和力結合阻礙KDM5B去甲基化酶對H3K4me3的識別，從而干擾正常的組蛋白去甲基化。更重要的是，使用抑制劑阻斷SPIN1與H3K4me3的結合能夠部分挽救KHDC3缺失胚胎的發育缺陷。
該研究發現，胞質定位的KHDC3通過調控具有表觀修飾調控功能的SPIN1定位，在卵母細胞-胚胎轉變過程中發揮“分子門控”作用，確保H3K4me3重編程和合子基因組激活正常進行。這為剖析母源-合子轉換的表觀遺傳調控機制提供了新視角。
研究工作得到國家自然科學基金和國家重點研發計劃等的支持。
論文鏈接
研究模式圖
本文鏈接：皮質下母源復合體SCMC調控早期胚胎表觀重編程新機制獲揭示http://m.sq15.cn/show-12-1044-0.html
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