南開大學化學學院研究員劉書琳團隊近日成功開辟出一條廣譜抗甲流新路徑，該策略通過同步降解病毒復制核心的多個關鍵組件，從根本上瓦解病毒的進化優勢，為開發下一代強效、持久且廣譜的抗流感藥物奠定了堅實基礎。相關研究成果近期在國際學術期刊《美國化學會志》上發表。
據研究團隊介紹，甲型流感病毒因其高變異率能夠輕易規避宿主免疫反應和現有藥物的攻擊。當前臨床使用的抗病毒藥物通常只能針對病毒的單一靶點，這使得病毒極易通過變異產生耐藥性，導致藥物效果大打折扣，廣譜療效受限，全球范圍內亟需全新的治療策略。
PROTAC介導的多病毒蛋白降解的示意圖。新華社發
劉書琳介紹，該團隊開發了一種名為“多路復用PROTAC”的抗病毒策略。其核心機制在于巧妙地利用了靶向病毒RNA中一段高度保守、被視為“通用密碼”的5’非翻譯區。基于此，他們團隊的研究人員設計了一種多功能PROTAC分子，該分子一端能精準識別并結合病毒“通用密碼”，另一端則負責招募人體細胞內固有的蛋白質降解系統——蛋白酶體。這種設計使得該分子如同一位“特洛伊木馬”，進入被感染的細胞后，能同時鉤住病毒復制核心——病毒核糖核蛋白復合體和細胞的“粉碎機”，從而為病毒的核心蛋白打上“銷毀”標記，進而引導細胞機器將這些病毒復制的關鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復制能力。
團隊的實驗結果表明，該多重PROTAC策略展現出優異的抗病毒性能。它不僅能夠以濃度依賴的方式有效抑制病毒復制，且抑制作用可持續超過48小時，其持續性和效力均顯著優于單靶點對照藥物。尤為關鍵的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構建了高遺傳耐藥屏障。這意味著病毒若要逃逸，必須同時在多個關鍵靶標上發生有效的逃逸突變，這為病毒設置了一道在自然進化中難以逾越的障礙，降低了耐藥風險。此外，該策略對多種流感病毒株均顯示出廣譜活性，凸顯了其作為廣譜抗流感藥物的潛力。
審稿人評價指出，該策略的通用性也為未來應對其他快速變異病毒提供了全新的技術路徑與想象空間。
南開大學化學學院研究員劉書琳團隊近日成功開辟出一條廣譜抗甲流新路徑，該策略通過同步降解病毒復制核心的多個關鍵組件，從根本上瓦解病毒的進化優勢，為開發下一代強效、持久且廣譜的抗流感藥物奠定了堅實基礎。相關研究成果近期在國際學術期刊《美國化學會志》上發表。
據研究團隊介紹，甲型流感病毒因其高變異率能夠輕易規避宿主免疫反應和現有藥物的攻擊。當前臨床使用的抗病毒藥物通常只能針對病毒的單一靶點，這使得病毒極易通過變異產生耐藥性，導致藥物效果大打折扣，廣譜療效受限，全球范圍內亟需全新的治療策略。
PROTAC介導的多病毒蛋白降解的示意圖。新華社發
劉書琳介紹，該團隊開發了一種名為“多路復用PROTAC”的抗病毒策略。其核心機制在于巧妙地利用了靶向病毒RNA中一段高度保守、被視為“通用密碼”的5’非翻譯區。基于此，他們團隊的研究人員設計了一種多功能PROTAC分子，該分子一端能精準識別并結合病毒“通用密碼”，另一端則負責招募人體細胞內固有的蛋白質降解系統——蛋白酶體。這種設計使得該分子如同一位“特洛伊木馬”，進入被感染的細胞后，能同時鉤住病毒復制核心——病毒核糖核蛋白復合體和細胞的“粉碎機”，從而為病毒的核心蛋白打上“銷毀”標記，進而引導細胞機器將這些病毒復制的關鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復制能力。
團隊的實驗結果表明，該多重PROTAC策略展現出優異的抗病毒性能。它不僅能夠以濃度依賴的方式有效抑制病毒復制，且抑制作用可持續超過48小時，其持續性和效力均顯著優于單靶點對照藥物。尤為關鍵的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構建了高遺傳耐藥屏障。這意味著病毒若要逃逸，必須同時在多個關鍵靶標上發生有效的逃逸突變，這為病毒設置了一道在自然進化中難以逾越的障礙，降低了耐藥風險。此外，該策略對多種流感病毒株均顯示出廣譜活性，凸顯了其作為廣譜抗流感藥物的潛力。
審稿人評價指出，該策略的通用性也為未來應對其他快速變異病毒提供了全新的技術路徑與想象空間。
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