人類與腫瘤的博弈，恰似一場永無止境的史詩級對決。在這場跨世紀的生死博弈中，人類如同執著的棋手，不斷布下精妙的科研棋局；而腫瘤則似最狡黠的對手，總能絕處逢生。這場較量不僅使每個患者家庭演繹悲歡離合，更影響著整個國家的健康發展。
半個世紀以來，世界各國紛紛擎起抗癌大旗，在實驗室里點燃希望的火種，用數以億計的研發投入編織著治愈的夢想。數百種抗癌新藥如繁星般相繼點亮醫學的夜空，卻仍未能驅散腫瘤的陰霾——大多數癌癥患者仍在漫長的治療迷宮中徘徊，長期無病生存如同遙不可及的彼岸，而徹底治愈者，更是鳳毛麟角。
但腫瘤這個無形的對手，依然如影隨形，威脅著人類的生命。這場關乎人類命運的持久戰，仍在書寫著它未竟的篇章。
如今，在人工智能的算法算力推動下，多組學技術如精密織網般層層解析生命的密碼，腫瘤研究已處于十字路口。“這場對抗癌癥的世紀之戰，不只是技術迭代的競賽，更是一場亟待顛覆思維的革命——唯有打破舊有范式的桎梏，才能迎來真正的破曉。”國家感染性疾病臨床醫學研究中心、深圳市第三人民醫院病理科研究員羅偉仁接受《中國科學報》采訪表示。
1.腫瘤認知的三個階段
腫瘤是什么？由國家癌癥中心組織編寫的《認識癌癥可防可治》一書中這樣描述：腫瘤是機體在內外各種致瘤因素的長期協同作用下，局部組織細胞在基因水平失去對其生長的正常調控，導致細胞異常增殖形成的新生物。它可以發生在身體的任何部位，分為良性腫瘤、惡性腫瘤以及介于良性和惡性之間的交界性腫瘤。人們常說的癌癥指的是惡性腫瘤。
美國國家癌癥研究所官網的描述為：惡性腫瘤是一種基因病，即由調控細胞功能的基因發生改變所引起。
基于國內外科學家對癌癥的研究成果，中國科學院院士、軍事醫學科學院毒物藥物研究所研究員張學敏曾表示，人類對癌癥的認識大致經歷了三個階段。
第一個階段，科學家主要著眼于細胞周期開展工作。“正常的細胞都是有生長周期的，而腫瘤細胞的生長卻毫無節制，就像汽車到了十字路口看到紅燈，根本停不下來。”張學敏表示，由此化療藥物被發明并應用于臨床，發揮了重要作用。但因其不能有效地區分正常細胞和腫瘤細胞，多數腫瘤患者會有不同程度的毒副作用。
在第二個階段，基因發生突變導致細胞分裂失控并形成腫瘤的觀點被業內接受。腫瘤靶向藥物陸續上市并應用到臨床。
相比化療藥物，腫瘤靶向藥物“有的放矢”地對癌細胞進行攻擊，減少了對正常細胞的傷害，但脫靶、耐藥也是必須面對的問題。
于是，科學家們對腫瘤的認識進入第三個階段，提出了免疫逃逸導致腫瘤發生的觀點。隨后，包括CAR-T在內的新型免疫細胞療法改變了一些癌癥患者的命運。
“相比前兩個階段，這一階段屬于革命性的進展。”張學敏說。
但是，上述成果或許只是腫瘤學的“冰山一角”。
2.突破“體細胞突變”理論線性束縛
在《中華腫瘤雜志》刊發的中華醫學會成立110周年專欄中，羅偉仁撰文指出，“體細胞突變”理論是現代腫瘤學的主流范式，該理論認為特定基因的突變或表達失調是惡性腫瘤發生的根本驅動因素。無論是腫瘤研究還是實踐，幾乎所有探索均以這一理論為核心展開，例如在分子分型、個體化精準醫學、基因治療、新抗原腫瘤疫苗研發以及測序技術開發等諸多領域。然而，其并未能帶來真正有效的治愈途徑。
當然，也有研究者提出其他視角。
上世紀50年代，國外學者就提出了“惡性腫瘤是慢性病”的觀點，后這一觀點被世界衛生組織所認可。之后，“惡性腫瘤是系統性疾病”“組織結構場理論”等都強調了癌細胞與生物體環境的相互作用。上世紀八九十年代，Bissell MJ在微環境與癌癥“動態互惠”方面的奠基性研究，革命性改變了腫瘤學和組織穩態領域。
近期研究發現，腫瘤的多種細胞狀態與其起源細胞的發育層次密切相關，由此提出“發育約束模型”，將腫瘤異質性的起因與發育限制統一起來，為理解腫瘤細胞行為提供了新的見解。微生物群落可調節宿主的先天免疫應答，并在腫瘤系統性進展中發揮重要作用。此外，還有研究認為，免疫衰老才是許多腫瘤發病率隨年齡增長的主要原因，而非突變積累。
“正如專注于汽車零部件難以有效解決復雜的交通問題，單一的基因視角難以解釋更高系統層次的腫瘤現象。”羅偉仁表示。
總而言之，這些洞見與探索逐步匯聚成一股不可忽視的力量，對“癌癥是基因病”這一傳統定論提出了新的質疑，并在《重新思考癌癥》一書中孕育出全新的“腫瘤系統觀”。這一系統觀從理論、系統、時間和（微）環境四個維度進行了全面闡釋，其中涵蓋了“腫瘤科學進步觀”“關系本體論”“中尺度結構”“治療尼采效應”“細胞吸引子”“達爾文進化論”“返祖現象”“超越有絲分裂中心論”“超越腫瘤狀態”等新理念，為我們深入理解腫瘤本質構建了一個高屋建瓴的認知框架。
3.腫瘤生態開辟研究新視角
現實中，很多癌癥患者被確診時已經處于中晚期，并發生了轉移。
對此，羅偉仁認為，很多時候癌癥轉移并非晚期事件，甚至始于原位癌階段。這意味著在診斷出原發瘤之時就需將潛在轉移納入治療考量。“若從生態病因學、行為生態學以及比較腫瘤學等角度研究不同體形物種的腫瘤發病率，更可能揭示人類腫瘤易感性的關鍵因素，從而為腫瘤防治提供新視角。”
生態學從根本上說，就是要回答達爾文提出的“物競天擇、適者生存”這一生物進化與適應問題。腫瘤發生發展是生態與進化合一的多向擴散過程。血管生成誘導、免疫逃逸、促瘤炎癥、多態性微生物組等“腫瘤特征”，可視為影響腫瘤種群適應度的表型或生態因子，而基因組不穩定和突變促進了種群多樣性與進化適應。羅偉仁表示，“腫瘤生態與進化是照亮彼此的唯一光芒”。
當前主流觀點認為，突變“驅動”了腫瘤耐藥性進化，這無疑構成當前治療的一大障礙。當患者出現復發時，通常只能被動地尋找所謂更有效的靶向藥。因此需回歸達爾文進化論的真正思想，即初始遺傳表型與持續的基因多樣化使種群能夠通過自然選擇實現行為改變和適應。因此，多樣化和選擇均可成為臨床治療干預的主題。羅偉仁認為，可以借鑒物種滅絕原理，通過減弱腫瘤可進化性、破壞其棲息地以及施加多樣化選擇壓力，從而提升潛在療效。
腫瘤生態系統涵蓋細胞種群、基質網絡、免疫-代謝環境、微生物及分子信號的多層級交互，具有高度自組織性和等級異質性，在復雜微環境中智能互作，并基于生態進化動力學原理以及利益權衡作出優化決策。例如，近期研究發現，在循環生態系統中，黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌的進展具有“抗Warburg效應”，這種代謝可塑性可能是腫瘤生態擴散過程中由選擇壓力引起的風險分散策略演化。
羅偉仁認為，近年來單細胞研究備受矚目，但驗證單細胞之外的概念或有更為深遠的意義。解析腫瘤生態系統可以為現代腫瘤學研究和治療策略帶來啟發，如研究腫瘤微環境動態交互模式隨治療發生的適應性改變，實現早期干預并降低轉移風險；將腫瘤轉移視為“生態系統外來物種入侵”，借鑒生態位競爭理論、競爭-定植權衡和阿利效應設計綜合干預策略等。
4.腫瘤生態病理學概念的提出
病理學為醫學之本。在現代病理學發展的基礎上，通過應用生態學及進化原理研究人類疾病的病因、發病機制、病理變化及其轉歸，羅偉仁提出了“生態病理學”這一概念。
在腫瘤這一多維時空的病理生態系統中，不同類型的癌細胞種群相互共存、通信與競爭，同時與微環境生物組分以及非生物因素構成了生態命運共同體，最終導致腫瘤生態演替和景觀異質性的形成。
為此，羅偉仁更為形象地解釋道，桑基魚塘是我國常見的傳統農業生態養殖模式，桑樹為蠶提供食物和棲息地，蠶糞和掉落腐爛的桑葉可為魚塘施肥或作為魚的食物，魚塘的淤泥用于種植桑樹。
“這與腫瘤生態系統中的動態互惠類似。”羅偉仁說，腫瘤作為一種獨特的物種形成和入侵事件，通過調控微環境的條件與資源，促進自身生長。這種進化策略被稱為病理性生態位構建。在腫瘤生態地圖中，其侵襲邊緣就類似于生態過渡區。假性缺氧表型通常出現在腫瘤邊緣，其揭示了腫瘤細胞在不利環境中的適應潛能和擴散演化策略。正如《腫瘤生態學與進化》專著所指出的那樣，減少子代細胞競爭、避免空間過度擁擠以及尋找更優生存環境等生態因素可能構成了推動這一策略形成的進化壓力。
此外，抗性也是腫瘤治療過程中的巨大挑戰。放化療雖然能夠消滅癌組織中的敏感細胞，但抗性細胞卻因競爭釋放效應獲得更多生長優勢。這構成了近年來“適應性治療”的理論依據，通過控制選擇壓力而非完全消滅腫瘤，追求長期疾病控制。
“洞悉腫瘤這樣復雜的系統性疾病，關鍵不在于對基因和分子的窮追不舍。”羅偉仁表示，癌細胞單個基因突變所起到的作用（促癌或抑癌）和所扮演的角色（驅動、乘客還是中性）取決于其所在環境以及生態位。腫瘤生態學、生態病理學等領域新理念的日益完善，以及多維立體病理構建、時空腫瘤學及生態影像學等前沿技術的廣泛應用，以及腫瘤進化生態學、腫瘤入侵生態學、腫瘤修復生態學、腫瘤景觀生態學、組織生態病理學和進化病理學等亞學科的拓展，必將為這些領域開辟廣闊的研究和應用前景。
“未來展現在我們面前的，將不再是一張張眼花繚亂的基因分子圖，而是一幅幅賞心悅目的生態學景觀。”羅偉仁說，重新思考腫瘤，突破“體細胞突變”這一理論束縛，以腫瘤系統觀、腫瘤生態學等新理論、新思維為指導，共同構筑新腫瘤學體系，如此方能照亮攻克惡性腫瘤前行之路。
延伸閱讀
我國癌癥發病人數持續上升
國家癌癥中心發布的《2022年中國惡性腫瘤流行情況分析》指出，惡性腫瘤是威脅我國居民健康的主要疾病之一。中國死因監測數據顯示，惡性腫瘤死亡占全部居民死因的近四分之一。整體上我國當前癌譜結構仍然呈現發達國家和發展中國家癌譜并存的局面，尤其在社會經濟相對落后的農村地區，消化道腫瘤發生率居高不下，同時還需面對結直腸癌、甲狀腺癌發病率逐漸升高等現實挑戰，腫瘤防控任務艱巨。
1.每年新發惡性腫瘤接近500萬
2022年全國新發惡性腫瘤估計為482.47萬例，其中男性253.39萬例，女性229.08萬例。肺癌居惡性腫瘤發病首位，其后依次為結直腸癌、甲狀腺癌、肝癌和女性乳腺癌。
男性惡性腫瘤發病首位為肺癌，其后依次為結直腸癌、肝癌、胃癌和食管癌。女性發病前5位依次為肺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌和子宮頸癌。
城市地區惡性腫瘤發病順位為肺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、女性乳腺癌和肝癌。農村地區惡性腫瘤發病順位為肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌和食管癌。
2.每年因惡性腫瘤死亡人數近260萬
2022年全國惡性腫瘤死亡病例估計為257.42萬例，其中男性162.93萬例，女性94.49萬例。肺癌居惡性腫瘤死亡首位，其后依次為肝癌、胃癌、結直腸癌和食管癌。
男性惡性腫瘤死亡前5位與總體一致，女性惡性腫瘤死亡前5位依次為肺癌、結直腸癌、肝癌、胃癌和乳腺癌。
城市地區死亡前5位的惡性腫瘤依次為肺癌、肝癌、結直腸癌、胃癌和食管癌。農村地區死亡前5位的惡性腫瘤依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結直腸癌。
3.人口老齡化是死亡人數增加的主因
當前惡性腫瘤死亡人數增加主要是人口老齡化所致。國家統計局數據顯示，我國≥65歲老年人口占比從2010年的8.9%增加到2022年的14.9%，呈現持續上升的趨勢。
聯合國發布的《世界人口展望2022》預測數據顯示，到2030年和2040年，我國≥65歲人口占比將分別達到18.2%和26.2%。隨著人口老齡化的逐漸加劇，我國腫瘤防控將會面臨巨大挑戰。
4.人的一生患癌風險平均為25%
從人群患癌風險來看，全球范圍內，一生患癌風險的平均水平約為25%，而中國人群一生患癌風險為28.9%，明顯低于日本（49.6%）、韓國（37.6%）、美國（39.3%）和英國（45.3%）等發達國家，且與預期壽命、人類發展指數等指標呈正相關關系。因此，隨著社會經濟發展水平持續提高，預期壽命延長，惡性腫瘤負擔也會呈現持續上升的趨勢。
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