文｜《中國科學報》見習記者 江慶齡
“如果大家有新的想法、觀點，盡管暢所欲言，不要因為我是你們的導師而不好意思提，我們一起充分討論，推進課題?！?span style="display:none">Q6f速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
潘凱俊至今仍記得第一次見面時，他的導師、中國科學院上海藥物研究所（以下簡稱上海藥物所）所長李佳對他說的話。
李佳目光炯炯，聲音鏗鏘有力，寥寥幾句，就讓潘凱俊卸下了對“導師”的畏懼。
以后的五年里，師生之間有著很多這樣深度對話的時刻。有時候為了趕實驗進度，潘凱俊也會在晚上八九點的時候給導師發消息討論問題。李佳總是有問必答，耐心提供各種解決方案。
今年5月，凝聚了師生五年心血的研究在Nature Metabolism上線，為糖尿病患者常見的情緒障礙找到了明確的生物學機制，也為探索更廣泛的糖尿病神經并發癥機制提供了新的視角。
Nature Metabolism論文截圖
甜蜜的情緒“殺手”
心情不好，一杯奶茶解千愁，是當代很多年輕人的生活常態。一口甜甜的奶茶下肚，大腦立馬收到了信號，釋放出讓人感到快樂的多巴胺，眼前的不快都被暫時丟在了一邊。
此前有研究發現，當人在饑餓時，可能會出現憤怒或易怒、焦慮等負面情緒。
種種跡象表明，人類的大腦無比喜歡糖。當我們攝入糖時，大腦會想辦法進行獎賞；當缺乏糖時，則會發出警告。
但李佳團隊的前期調研揭示，眾多糖尿病患者常伴有不安、失眠、煩躁等情緒問題。而此前，臨床上很少關注糖尿病患者的情緒障礙問題。
2020年6月，作為上海藥物所與中國藥科大學（以下簡稱藥科大）聯合培養的學生，在完成研究生課程后，潘凱俊加入李佳實驗室。
李佳實驗室團隊
李佳團隊長期研究糖尿病機制，臨港實驗室研究員臧奕團隊專注精神行為的代謝調控。很自然地，潘凱俊接下了這個課題，試圖去解答糖尿病和焦慮癥狀之間的關聯性?！巴瑫r，李老師安排了臧奕老師，也就是論文的另一位通訊作者，作為帶教導師?！迸藙P俊說。
實驗最初很順利。在課題開展第一年年底的時候，潘凱俊就篩選出了影響糖尿病模型小鼠焦慮行為的關鍵分子CCL2。旗開得勝！團隊一度很振奮，認為再花一兩年時間就能把這個項目完成了。
然而，探索一條前人未曾涉足的道路，無疑充滿了挑戰。隨著研究的深入，新的問題不斷浮現。
除了高血糖，糖尿病模型小鼠的胰島素通路也受損了，到底是什么原因引起了焦慮？如何把情緒這一看不見摸不著的抽象概念用具象的生物學概念描述？是否可以找到有成藥潛力的小分子？
關關難過關關過。團隊結合多種遺傳模型小鼠以及藥物干預手段，最終以翔實的數據證明了外周高血糖是導致糖尿病小鼠焦慮行為的主因。機制研究則表明，高血糖可通過激活神經元滲透壓感受器TonEBP，轉錄上調神經元CCL2的表達，促進焦慮行為發生。進一步地，CCL2通過與其受體CCR2結合，激活神經免疫細胞，誘導神經炎癥，進一步加劇焦慮行為。
更讓人振奮的是，潘凱俊在人類大腦中發現了類似的情況。2021年12月的一個深夜，潘凱俊照例總結當天的實驗結果，并計劃第二天的實驗安排。檢索信息時，他突然發現了一個新上傳的數據集。數據集是由一位英國科學家提供的，里面附有6例糖尿病患者以及5例正常人在去世后捐獻的大腦樣品數據。
潘凱俊第一時間把數據集下載下來并進行分析，發現TonEBP在糖尿病患者的神經元里顯著上調。潘凱俊忍不住拍桌子，興奮地叫起來，“對上了！和小鼠數據完全一致！”
“真的比中了什么大獎還激動?！迸藙P俊笑道。
潘凱俊正在觀察細胞
考慮到傳統治療焦慮的藥物可能會對血糖水平和體重控制產生不利影響，不適宜糖尿病患者使用，研究團隊也在尋找潛在的藥物分子。他們發現，CCR2拮抗劑INCB3284頗具潛力。但它透過血腦屏障的能力較弱，有待進一步優化?！癐NCB3284是一種在臨床試驗中已進入臨床II期的藥物，有了這個母核以及前期的鋪墊，相信可以大幅縮短臨床前的時間?！迸藙P俊說道。
目前，團隊已在籌劃下一階段的工作。一個方向是將CCL2機制向抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病中延伸；另一個是結合人類數據進行前瞻性標志物探索，以期在臨床干預中發揮作用。
畢業前夕，期刊編輯要求補實驗
今年1月份，正值春節假期，團隊收到了編輯新的修改意見。望著那一頁實驗計劃清單，潘凱俊頗有些頭疼。
別的都好說，其中有一項，編輯認為當前使用的腦區定向的病毒干預實驗證據不夠充分，需要補充轉基因小鼠的實驗進行說明。要知道，做小鼠實驗最快也需要半年時間，而潘凱俊今年6月就要畢業了，如果屆時論文還未見刊，勢必要多經歷一番曲折。
“我們第一輪補實驗的時候，因為要補小鼠實驗，整整花了8個月時間。”潘凱俊回憶道。
在探究CCL2的細胞來源時，團隊最開始采用的是CCL2全身敲除的糖尿病小鼠模型。盡管在小鼠中觀察到了焦慮行為減弱的情況，但審稿人認為不夠精確，追問“如何證明CCL2來源于神經元”。
這是在2023年年底，距離潘凱俊離開上海藥物所還剩一年半。如果按照一般實驗流程，光前期養小鼠就要花6~12個月時間。
潘凱俊心懷忐忑地向李佳表達了自己的擔憂：“我希望能在6到8個月的時間內完成實驗的補充工作，否則可能會對我的畢業造成影響。”
李佳拍拍潘凱俊的肩膀，告訴他不用擔心，并為他提供了一筆“加急”經費，用于一次性購買實驗所需的神經元特異性敲除小鼠模型。
“李老師不僅僅是我的導師，也是一位有情懷、愿意提攜晚輩的長者。他從來不把學生當成科研流水線的‘工具’，而是把我們視為未來的科研合作者來培養?！被貞浧疬@件事，潘凱俊心中依然充滿了感激。
李佳（左）和潘凱俊
但第二輪修改，即便按照這個策略，也來不及補實驗了。要說不擔心，是不可能的。李佳和臧奕都十分理解潘凱俊的擔憂，一邊鼓勵他，一邊出謀劃策。甚至年三十當天，臧奕還專門找潘凱俊溝通。
幸運的是，最后他們順利把編輯說服了。一方面，他們充分認可了編輯建議的科學性；另一方面，結合實驗室的數據以及學界已發表的文獻作為佐證，他們強調腦區定向的病毒干預方法能夠說明實驗結論。
“也正是在這些來來回回的過程中，我學會了和編輯以及審稿人交流?！迸藙P俊笑道，“正如我們研究所關注的，溝通過程中的情緒價值也非常重要?！?span style="display:none">Q6f速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
3月17日，論文正式被接收，潘凱俊心中的石頭也落了下來。這項幾乎伴隨他整個研究生生涯的工作，陪著他一起“畢業”了。
抓住科研中的小確幸
在潘凱俊考慮畢業去向時，李佳和潘凱俊再一次坐下來認真聊了一下。李佳很看好這個踏實做事的年輕人，鼓勵他繼續做科研，將現有的工作進一步推進下去。
但潘凱俊坦陳了自己對產業界的向往。在實驗室做基礎研究，常常會面臨“做得很深但離應用還很遠”的現實，在藥企“能用起來”的感覺讓潘凱俊很有動力?！拔业男愿褚脖容^適合目標導向型的工作節奏，和產業界更為適配?！迸藙P俊說。
李佳（左）和潘凱俊在畢業典禮上的合影
7月，潘凱俊正式加入深圳的一家藥企，從事心腦疾病領域臨床前研發的項目管理工作。這里離他的老家廣西梧州不遠，也能讓他更真切地了解新藥研發的整個流程。
盡管離開了上海藥物所，但在實驗室的點點滴滴，是讓他未來能夠走得更遠的基礎。
潘凱俊用“既有壓力，也有溫度”形容實驗室的氛圍。新藥研發關乎民眾的生命健康，這里的每個人都有著自己的理想和“戰斗目標”，加班加點趕實驗、分析數據、讀文獻可謂家常便飯。
但同時，課題組也充滿了對“人”的關懷?！氨热缥覀冇小芪逍〗M會’，除了科研進展，也會聊聊各自的困惑和生活?！迸藙P俊表示。
而這種關懷，更多地體現在日常的點滴中。
大四來實驗室實習的第一天，潘凱俊生怕做錯，在操作臺前站了半個小時不敢動手。臧奕剛好路過，微笑著告訴他：“別怕錯，科研就是從不斷試錯中走出來的?！迸藙P俊一下子放松了下來，也第一次意識到，科研從來都不是孤軍奮戰。
由于剛開始不熟悉行為學實驗，小鼠總是不配合潘凱俊做實驗。博士后縱海潮耐心教他怎么從細節著手，消除小鼠的戒備心。“你得讓它們把你當成環境的一部分，而不是突然出現的‘威脅’?！笨v海潮的這句話，讓潘凱俊切實感受到何謂對實驗動物的尊重。
還有一次，潘凱俊拿著糟糕的數據向李佳匯報。正當他準備迎接一場“暴風驟雨”時，李佳卻寬慰他，實驗做不好沒關系，關鍵是要搞清楚它為什么沒做好，然后認真幫他分析原因、梳理整個實驗流程。
潘凱俊在做實驗
“我在課題組最大的收獲，不是某一個成果，而是思維方式和科研習慣的轉變。”潘凱俊眼中帶著笑意，“回想起來，做科研雖然很難但特別溫暖。在這個團隊里，每次快堅持不下去的時候，總有人拉我一把、陪我一起走?！?span style="display:none">Q6f速刷資訊——每天刷點最新資訊，了解這個世界多一點SUSHUAPOS.COM
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01281-2
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