靶向蛋白降解是新的藥物研發策略。這一策略利用細胞自身的降解機制，實現對特定蛋白質的選擇性清除，在解決傳統藥物難以觸及的“不可成藥靶點”方面展現了潛力。
位于細胞表面的細胞膜蛋白，廣泛參與細胞識別、物質運輸、信號轉導等生命活動，是重要的藥物研發靶點。近年來，針對細胞膜蛋白，涌現出以LYTAC和AbTAC為代表的靶向降解技術。這些技術的基本原理是構建雙功能分子，實現靶蛋白與細胞膜表面溶酶體穿梭受體或E3連接酶之間的物理綁定，并借助這些受體或酶的生物學活性，促進靶蛋白內吞至溶酶體降解。但是，它們的降解效率和適用范圍受限于第三方溶酶體穿梭受體或E3連接酶的活性和表達，而強行“綁架”這些功能受體有可能導致潛在副作用。因此，開發不依賴第三方受體的細胞膜蛋白靶向降解技術至關重要。
1月9日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤與副研究員邵喜明組成的學科交叉團隊，在《自然-化學生物學》（Nature Chemical Biology）上發表了題為Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation的研究成果。該研究開發出全新的基于自噬機制的細胞膜蛋白靶向降解技術AUTAB。AUTAB通過將細胞自噬誘導分子與細胞膜蛋白靶點抗體進行共價偶聯，實現了在不依賴額外細胞表面蛋白的情況下，精確觸發靶點蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。這為以細胞膜蛋白為靶點的藥物研發提供了新的廣譜適用策略。
這一技術的靈感源于自然界中病原體感染和細胞膜損傷后細胞自主啟動自噬進行清除的現象。該研究在篩選自噬誘導分子過程中發現，廣泛應用于基因及藥物遞送的材料聚乙烯亞胺（PEI）能夠高效誘導類似的細胞自噬。基于此，研究利用點擊化學方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識別目標膜蛋白的抗體共價連接，構建出既能精準定位又能有效激活自噬機制的AUTAB分子，實現了對細胞膜蛋白的靶向降解。
進一步，為提升AUTAB技術的使用可及性和便利性，該研究開發了模塊化Nano-AUTAB系統。Nano-AUTAB系統中的PEI被共價連接在能夠識別抗體IgG的納米二抗上，在使用時通過搭配不同的細胞膜蛋白抗體即可實現對各種細胞膜蛋白的靶向降解，獲得了通用AUTAB分子，展現出更廣泛的應用潛力。
研究工作得到國家重點研發計劃和國家自然科學基金等的支持。
AUTAB分子的構建原理和作用模式圖
本文鏈接：研究發展出自噬驅動的細胞膜蛋白靶向降解技術http://m.sq15.cn/show-12-642-0.html
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